Yuki Kawashima1), Shin-Ichiro Takahashi2) and Susumu Kanzaki1)
1)Division of Pediatrics & Perinatology, Tottori University Faculty of Medicine, Yonago 683-8504, Japan
2)Departments of Animal Sciences and Applied Biological Chemistry, The University of Tokyo, Tokyo 113-8657,Japan
摘要:胎儿和出生后的许多组织表达I型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR),在与分泌的IGF-I和IFG-II结合后,受体的激活促进细胞的分化与增殖。在正常胎儿和出生后生长发育中IGF-IR具有重要的作用。最近在某些家庭报告了IGF-IR基因异常而表现出的子宫内和出生后生长延迟。IGF-IR 基因异常家族相当罕见,仍然不了解其临床状况和特征。对有下述表现的病人应检查杂合子IGF-IR 突变或IGF-IR 基因单倍体不足:1)低出生体重和低出生身长(<-1.5SDS);2)低出生体重家族史;3)IGF-I水平正常或增加;4)GH刺激试验中GH水平正常或增加;5)对GH治疗的反应不如常见的小于孕龄儿出生的矮身高病人。在本综述中,我们回顾了当前对IGF-IR基因异常的家族性矮身高的了解。Endocrine Journal 2012, 59 (3), 179-185.
关键词:胰岛素样生长因子(IGF),IGF-I受体,子宫内和出生后生长延迟, 矮身高
在胎儿和出生后许多组织中多种类型细胞广泛表达I型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)。在与分泌的生长因子配体IGF-I和IGF-II结合后的激活引起全面的细胞反应,包括增殖和程序性细胞死亡或凋亡的保护。信号转导引起胎儿躯体生长,而出生后的躯体生长则是通过生长激素与IGFs相互增效作用而达到的。在正常的胎儿和出生后生长发育中IGF-IR有重要的作用。
子宫内生长延迟是新生儿常见疾病,胎儿期事件限制出生大小,10~20%的小于孕龄儿进入成年期仍然为矮身高。IGF-IR 敲除小鼠的出生体重为正常小鼠的45%,但由于呼吸衰竭出生后数分钟内死亡。因此在人类,假设IGF-IR 基因突变并非子宫内生长延迟(intrauterine growth retardation,IUGR)的常见病因。然而,最近在10个家庭观察到了杂合子IGF-IR 突变,表现为子宫内和出生后生长延迟,包括1名我们以前报告的病人。在本综述中,我们报告目前对IGF-IR基因异常的家族性矮身高的了解。
IGFs敲除小鼠
Liu JP, Baker J等的第一篇文献揭示了IGFs在促进igf1 -/-, igf2-/-, igf1r -/-, igf2r-/-表型胎儿和出生后生长的重要作用。缺乏igf1 或 igf2 基因的小鼠表现出子宫内生长延迟,体重约为野生型的60%。因为IGF-I 和 IGF-II 都与IGF-IR结合,功能性igf1r 基因缺乏小鼠的体重仅为正常小鼠的45%。igf-1 无义小鼠表现为脑的大小下降,轴突及寡突胶质细胞的减少,因增殖减少而细胞数量减少,骨生长减慢。存活的igf-1 无义小鼠出生后生长延迟,在8周时,体重由出生时正常体重的60%减少到正常体重的30%。而且,存活的igf-1 无义小鼠不育,生殖器官显著减小。存活的igf-1 无义小鼠的出生后表现与依赖于GH的IGF-I作用有关。而且,igf-1 无义小鼠膈肌和肋间肌发育损害,导致出生后不久因呼吸衰竭而死亡。igf-1 无义小鼠有多种异常表现,包括中神经系统形态学偏离,骨骼肌发育不全,骨化延迟,表皮变薄和显著受累的胚胎骨发育。
另一方面,Baker J et al.在他们的文章中也提到了杂合子igf1 +/-,或 igf1r +/- 小鼠,这两种杂合子小鼠的表型与野生型无明显的区别。但是,后来的研究者说明,这两种小鼠表现出低出生体重和出生后生长不足,与SGA出生的矮身高表型一致。有趣的是,Holzenberger证明杂合子igf1r +/- 小鼠表现出对氧化应激的抵抗,尽管血糖过多,却有较长的寿命。
IGF-IR 基因杂合突变的矮身高
虽然SGA矮身高的机制仍然不了解,但普遍认为SGA新生儿具有矮身高的高风险性。在动物和临床研究中,研究者集中在SGA矮身高与IGF-IR 基因的关系。Abuzzahab, MJ et al.首次报告了两例IGF-IR 基因杂合突变的矮身高(表1)。复合杂合突变(Arg108 Glu 和 Lys115Asp)病例为SGA出生(出生体重:-3.5SDS),出生后生长延迟(-4.8SDS)和有很高水平的IGF-I(1130 ng/mL)。此外,智力延迟的病例与igf-1r 无义突变小鼠的中枢神经系统形态学异常一致。Arg108 Glu 和 Lys115Asp功能性分析表明,该病例的IGF-I结合与成纤维细胞中的磷酸化作用下降。另一病例有单一杂合突变(Arg59 Stop),也为SGA出生(出生体重-3.5SDS,出生身长-5.8SDS),小头畸形(头围-4.6SDS),出生后生长延迟(身高-3.8SDS)。该病例的血清IGF-I水平的范围由1.1~2.3SDS。在该病例成纤维细胞中Arg 59 Stop的功能性分析表明,IGF-IRs数量少。
在此报告之后,已经观察到有杂合IGF-IR 突变的9个家庭。我们报告了首例日本杂合性IGF-IR 突变(Arg709 Glu)病例。现在该病例已是14岁的女孩,图1为该女孩的生长曲线。她在40周妊娠出生,出生体重2686g(-1.5SDS),出生身长48cm(-1.0SDS)。在2岁时,发现生长障碍。6岁时骨龄延迟3.9岁,并诊断有智力延迟,智力测验(WISC III)的智商为60。5岁时的血清IGF-I,IGF结合蛋白-3分别为208 ng/mL (平均数+1.5 SD) 和2.22 μg/mL (平均数 -1.0 SD)。她的母亲也是低体重出生,41周妊娠,体重2500g(平均数-1.6SDS),矮身高(143cm,-2.9SDS),也有同样的杂合性IGF-IR 突变(Arg 709 Glu)。由于反义序列C至T点突变,Arg 709 Glu突变可能改变了有Arg-Lys-Arg-Arg至Arg-Lys-Glu-Arg的IGF-IR前受体(proIGF-IR)切割位点(图2)。因为推测这种突变引起前IGF-IR至成熟IGF-IR的处理障碍,所以,我们以抗- IGF-IRβ-亚单位抗体,测定了其母亲成纤维细胞未处理的前IGF-IR和成熟IGF-IR的数量。如图3所示,与对照受试者的成纤维细胞相比,有更多的200-kD前IGF-IR和较少97-kD处理β-亚单位。此外,与成纤维细胞结合的[125I]-IGF-I、IGF-I刺激的成纤维细胞结合的[3H]-胸苷,以及对IFD-I的IGF-IR β亚单位磷酸化反应都低于对照组。这些结果有力地提示,这种突变导致IGF-IR前受体向成熟IGF-IR的处理,因而引起矮身高和低出生体重。
如图1所示,因病例1青春期前的身高仅在-2SDS左右,所以未接受GH治疗。但在14岁时身高为143.4cm(-2.6SDS),骨龄14岁。在青春期中循环IGF-I水平增加很多,青春期生长中IGF-I、GH和性类固醇都增加。这些结果提示,由于IGF-1R 突变,IGF-1R信号转导障碍导致了该病例的青春期生长减少。
表1中汇总了目前所报告的其它IGF-1R基因杂合突变的病例。大部分病例表现为血清IGF-1升高,SGA出生和矮身高。但是,某些病例不符合SGA的标准。而且,Kruis et al.报告有相同IGF-1R 突变病人的特征表现存在可变性,家庭中某些杂合突变的成员身高在正常范围之内。许多病例对GH刺激试验的GH反应增加。在唯一的一名病例,出现在杂合igf1r -/-小鼠所报告的胰岛素抵抗或高血糖。某些病例表现智力延迟,与igf-1 或 igr1r 无义突变小鼠组织学表现相一致。
这些病人的报告提示,IGF-1R 基因杂合突变矮身高的常见表型为:1)低出生体重和低出生身长(<-1.5SDS),2)低出生体重家族史,3)血清IGF-I水平正常或增加,4)GH刺激的GH反应正常或增加。
IGF-1R 基因单倍体不足的矮身高
也已经报告了由于染色体长臂末端15q26丢失引起的IGF-1R 基因单倍体不足矮身高。与IGF-1R 基因杂合突变病人相比,IGF-1R 基因丢失病人倾向于更异常的表型;不仅有子宫内生长延迟和出生后生长障碍,而且还有小头畸形,包括高腭穹的面部异常,畸形耳,眼距过宽,和手指弯斜、畸形足、脊柱侧凸等骨异常。此外,大部分15q缺失的病人较杂合突变有更延迟的运动发育和受损害的社会心理技能。IGF-1R 基因单倍体不足病人的成纤维细胞表现出IGF-I结合和IGF-1R酪氨酸激酶活性的下降。这些结果与杂合性igf1r +/- 小鼠的成纤维细胞结果一致,杂合性igf1r +/- 小鼠成纤维细胞表现为由IGF-I刺激引起的酪氨酸磷酸化作用下降和IGF-I结合减少。因此,IGF-1R 基因丢失可能也有其它的基因缺失,表现的可变性可能与这些基因的缺失有关。
IGF-1R 基因异常矮身高的治疗
迄今为止,已经对几名IGF-1R 基因异常的病人给以GH治疗,所有以GH治疗病人都达到了有效的身高增长,而无副作用。虽然有报告,在GH治疗第1年,SGA阳性反应的身高速度SD分值应为<0.5,但以前报告的病例对GH治疗的反应不如普通SGA病人,认为这种低生长反应与IGF-I抵抗有关。在另一方面,因为已经报告GH治疗的SGA身高增长是可变的,所以,根据GH治疗的IGF-1R基因异常病例报告,应当将GH抵抗的SGA病人分类为IGF-1R 基因异常。
矮身高个体中IGF-1R基因异常发生率
矮身高个体中IGF-1R 基因异常的发生率未知。我们在41名有低出生体重的矮身高病人中鉴别出了4例有生物学意义的IGF-1R 基因突变。Abuzzahab MJ et al.在42名美国不明病因的子宫内生长延迟的矮身高儿童(孕龄出生体重<-2SDS,身高<-2SDS)鉴别出了1名。至于胰岛素受体基因,Krook A. et al.在26名胰岛素抵抗综合征,发现3名无义突变病人。Kan M et al.在51名非胰岛素依赖性糖尿病人中,报告了4例无义突变。和胰岛素受体一样,对矮身高和IGF-I不敏感性病人,怀疑有IGF-1R 基因异常。在最近几年,已经在使用GH治疗SGA儿童,某些病人因不良反应需要增加GH剂量。van Dijk M.et al.报告了有较高GH和IGF-I水平同时有不良生长反应的儿童,这些儿童可能存在IGF-1R 基因异常。进一步的研究应当调查家族性矮身高、SGA儿童中IGF-1R 突变的频数和可能性。
结论
我们报告了当前对IGF-1R 基因异常的家族性矮身高的了解。在有下列表现的病人应当考虑IGF-1R 基因异常:1)低出生体重和出生身长(<-1.5SDS),2)低出生体重家族史,3)IGF-I水平正常或增加,4)对GH刺激试验的GH反应正常或增加,5)对GH治疗的反应低于普通SGA矮身高病人。