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SHOX单倍体不足和卵巢功能正常女孩 的纵断生长研究


时间: 2018/6/15 15:51:51 浏览量:2376 字号选择: 分享到:

Maki Fukami, Nobutake Matsuo1, Tomonobu Hasegawa1, 

Seiji Sato2and Tsutomu Ogata


Department of Endocrinology and Metabolism, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan; 1Department of Pediatrics, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan and 2 Department of Pediatrics, Saitama Municipal Hospital, Saitama, Japan.



摘要 目的:报告SHOX单倍体不足和卵巢功能正常的生长学数据。

设计:1名14岁9个月的Leri–Weill软骨发育不良日本女孩,伴有短中肢矮身高,亚微观拟常染色体SHOX缺失,青春期发育速度正常(平均速度)。

方法:使用相应年龄的日本女孩生长标准评价生长学数据。

结果:由儿童期开始身高、腿长(LL)和臂展SDS仍然在正常范围之内,但在青春期受到损害,而其坐高(SH)在儿童期保持正常范围之内,并在所有观察期内几乎保持不变。因此,儿童期SH/LL比例SDS在正常范围之上,但在青春期下降。青春期身高增长减少是由青春期生长突增降低所致,初潮后不久突然停止生长。手长和掌长保持在正常范围之内,但在青春期下降。头围保持正常,在观察期几乎保持不变。

结论:结果提示SHOX单倍体不足和卵巢功能正常的女孩,由儿童期开始明显出现短中肢生长异常,在青春期由于卵巢雌性激素对骨成熟的影响而进一步加重。

(European Journal of Endocrinology (2003) 149:337–341)



前言

SHOX(矮身高同源框基因)由人类性染色体短臂拟常染色体区域(PAR1)所克隆,与特纳综合症的特定特征有关。在SHOX突变或拟常染色体SHOX微缺失病人的临床研究显示,SHOX单倍体不足不仅引起矮身高,而且也导致特纳综合症骨特征,例如短掌骨、肘外翻和Leri–Weill软骨发育不良(LWD)的马德隆畸形。因为女性的骨骼特征比男性更严重并在青春期更加明显,所以曾提出性腺雌性激素对骨组织发挥成熟性影响,SHOX单倍体不足引起生长板不均衡的过早融合,加重了骨损害,最终导致以女性显著和依赖于青春期生长速度的方式,使生长受到损害。


就我们所知,SHOX单倍体不足和性腺功能正常的纵断生长学资料贫乏,特别是尚无详细的长期的身体比例生长学数据的报告。本文中,我们报告1名SHOX单倍体不足和卵巢功能正常女孩的纵断生长学数据。


病例报告

这名女孩在经非异常妊娠和分娩后,孕龄40周出生。出生时身长50.0cm(+0.2 SDS)、体重3.50kg(+1.3 SDS)。父母非近亲并临床正常。在5岁1个月时,因矮身高就诊,身高95.1cm(-2.5 SDS)、体重16.2kg(-0.6 SDS),表现出轻微的肘外翻和短中肢。矮身高内分泌检查正常。在8岁9个月时,进行了左手腕和前臂骨调查,表现出LWD的双侧腕骨角度减小、远侧桡骨成角、桡骨缩短并弯曲。在14岁9个月最后的检查中,身高140.7cm(-3.0 SDS)、体重50.6kg(-0.1 SDS),表现出中等肘外翻、膝外翻和短中肢的临床特纳综合症骨特征。


方法

细胞发生和分子学分析

在病人知情同意后,采集病人和父母的血样。使用G带方法对50个外周淋巴细胞进行了染色体分析。对淋巴细胞中期进行了荧光原位杂交分析(FISH),探针覆盖在Xp/Yp端粒区域、SHOX(~500kb距Xp/Yp端粒)、PAR1上MIC2 (~2500kb距Xp/Yp端粒),同时以Xq/Yq端粒区域探针作为内信号控制。Xq/Yq端粒区域探针以生物素标记,通过与荧光素耦联的抗生物素蛋白检测。其余探针以毛地黄毒苷标记,以罗丹明抗毛地黄毒苷检测。SHOX 50UTR CA重复标记进行微卫星分析。以荧光标记的前引物和未标记的反向引物,使用聚合酶链反应扩增0.3mg白细胞基因组DNA,在ABI PRISM 310自动测序仪上确定PCR产物的大小。引物序列以前已经报告。


生长学研究

以日本女孩的纵向生长标准评价身高的生长。使用日本女孩年龄标准评价坐高(SH)、腿长(LL,身高减坐高),SH/LL比例、臂展、手长(HL)、手掌长(PL)和头围(HC)。使用Ogata et al.的公式计算靶身高和靶身高范围。


成熟度测量

使用以日本人标准化的TW2方法测定骨龄(BA)。使用Tanner分类方法评价青春期发育分期。使用日本参考数据估价青春期速度和初潮年龄。



结果

细胞学和分子学研究

病人和父母的核型正常。FISH分析表明,病人有远端至MIC2(包括SHOX和Xp/Yp端粒区域)的杂合性亚微观缺失,而父母无PAR1的缺失。标记的SHOX 50UTR CA重复的微卫星分析显示,该病人有149bp峰,母亲有141bp和149bp峰,父亲有153bp峰,证实病人存在来自父亲X染色体的新SHOX缺失。


生长学研究

数据汇总于表1。病人青春期前的生长沿着-2 SDS生长曲线,青春期中生长曲线向下漂移(图1的左图)。其近最终身高明显低于靶身高(162cm, +0.9SDS)和靶身高范围(154~170cm,-0.7~+2.5 SDS)。青春期前身高生长速度低于正常范围,青春期稍增加,初潮后不久突然下降。


表1.png

图1.png


在儿童期至青春期观察期间,身高、LL, SH/LL比例和AS持续在正常范围之外,而SH、HL、PL和HC一直处于正常范围之内(图1)。此外,SH SDS几乎保持不变,但LL在刚好青春期前稍增长,在青春期明显下降,因此SH/LL比例 SDS在刚好进入青春期之前轻微增加,而在青春期显著增长。青春期中HL和PL稍下降。HC SDS几乎保持不变。


成熟度评价

成熟度数据见表1和图1。该病人的青春期发育相当于日本女孩平均速度。在12岁6个月出现初潮(日本正常女孩参考值为12.25±1.25岁),其后有规律的月经。青春期前骨龄与生活年龄类似,青春期中提前于生活年龄。


讨论

该女孩有SHOX单倍体不足和正常的卵巢功能。因为青春期发育几乎与日本正常女孩类似,所以其表型足以说明有这种联合表现女孩的生长学标准特征。


由儿童期开始,身高、LL、SH/LL比例、AS的SDS持续在正常范围之外,在青春期进一步降低,而SH、HC的SDS则保持在正常范围之内,并在观察期几乎不变。受累和未受累部位的分布与SHOX表达形式相一致,因为在前臂和腿,以及第一和第二咽弓部位的发育中的骨,检测到了SHOX的表达,而在椎骨和头盖骨中并未检测到SHOX的表达。同样,青春期中的中肢骨外观的恶化也与正常的卵巢功能不相矛盾,因为研究提示,SHOX单倍体不足与性腺雌性激素联合对骨的成熟(包括生长板的融合)具有增效作用。而且,本研究提示,青春期身高增长少是因为生长突增减小和初潮后不久停止生长所致。虽然为什么青春期前中肢骨暂时得到改善的问题尚待进一步的确定,但可能与生长突增开始有关,如身高生长图表所示。


HL和PL的SDS保持在正常范围之内,但在青春期下降。这种现象可能由肢体末端区域SHOX表达相对较弱的假设来解释。虽然特纳综合症出现短掌骨表明了掌骨中SHOX的表达,但在人类胚胎期,肢体末端的SHOX表达不如前臂和腿部区域那样明显支持了上述的假设。因此,在青春期前肢体末端生长良好,但在青春期因卵巢雌性激素作用而成熟加速,致使其生长受到了一些损害。这个观点可能也解释了,为什么青春期前骨龄与生活年龄相似,而在青春期却比生活年龄进展更快的现象。


该女孩的生长学特征与文献报告的非日本特纳综合症女孩大致相似。但本文女孩的短中肢似乎更加严重。虽然种族差异可能引起短中肢严重程度的不同,但主要的原因可能是这名女孩有正常的卵巢功能。不同的是,特纳综合症女孩的SH、 HL、PL和HC似乎损害更严重。关于这个问题,曾有假设,在特纳综合症,Xp-Yp同源淋巴基因单倍体不足引起淋巴发育不全,导致淋巴液淤积,因而淋巴腺扩张和淋巴水肿。因为淋巴腺扩张和淋巴水肿可能对邻近的组织/器官产生压缩作用,不仅是软组织外观和内在特纳综合症特征的主要原因,而且也是面部与颈部骨特征、肘外翻和短掌骨的改变因素。对发育中的骨组织的压缩作用可能更加损害了特纳综合症的SH、HL、PL和HC的生长。


结论,结果提示,由儿童期开始SHOX单倍体不足引起与短中肢相关的生长学异常,青春期中卵巢雌性激素促进骨成熟,进一步加重了生长学的异常。类似受累个体的进一步的研究可更好地说明SHOX单倍体不足同时卵巢功能正常的生长学特征。

 

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