矮身高的遗传学评价（上）
J.M WIT, M.D, Ph.D (Professor emeritus of pediatrics); W. KiessM.D, Ph.D (Professor of pediatrics) ; P. Mullis, M.D, Ph.D (Professor of pediatric endocrinology)
摘要：在对矮身高儿童进行适当的病史、生长分析和身体检查后，进行放射线和实验室筛查，临床医生可决定进行遗传学检测。我们提出了几种用来确立诊断的临床程序。严重单纯生长激素缺乏和阳性家族史的儿童应当检测GH1和GHRHR。几个基因缺陷可能引起多种垂体功能减退，其中最普遍的是PROP1和POU1F1。
GHR, STAT5B, IGF1, IGFALS 遗传缺陷可能引起GH抵抗，所有这些基因都有特定的临床和生物化学特征。IGF1R杂合子缺陷可见IGF-I抵抗。如果除矮身高外，存在其它畸形，应当与已知的畸形综合症相比较。如果不能确定明显的候选基因，可以采取全基因组方法检测缺失，重复和/或单亲二体性。
(Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011, 25(1):1-17.)
关键词：矮身高, 生长, 生长激素, GH1, GHRHR, IGF1, GHR, STAT5B, IGFALS, IGF1R, SHOX
前言
矮身高是转诊到儿科内分泌儿童相对常见的原因。对临床医生的挑战是，要在病人可接受的费用、防止不必要的检查过程情况下，面对许多可能的矮身高病因而进行诊断检查。这个过程的步骤包括：1）社区公共卫生机构或全科医生的转诊标准；2）详细的病史、身体检查和生长分析；3）有目的的或筛查性放射学检查；4）有目的的或筛查性实验室分析；5）如果需要，评价GH敏感性。在以前文章中，我们基于证据的转诊标准，综述了诊断检查指南和特定的放射学检查，因此，在本文中不再讨论这些问题。
如果临床医生怀疑有遗传疾病，那么下一步就是遗传学检查。遗传学检查显然依据于生长的遗传学控制。在全基因组关联研究（GWAS）时代以前，遗传控制的信息只能够依赖于临床和实验室检查。GWAS证明，参与调节生长的基因至少在50以上，还可能更多，因此许多矮身高变异体是因多种基因所致。目前的技术尚不能进行检测，因而集中于矮身高的单基因病因。
在本综述中，报告在现阶段医生所能够应用的方法，所使用的是被普遍命名为“候选基因法” 方法。但是，如果无特定基因线索，就要考虑使用阵列比较基因组杂交（array comparative genomic hybridization，Array-CGH）的全基因组方法。
在本文中，我们首先讨论决定基因检测的重要要素，然后根据我们以前的提议，报告诊断矮身高的程序和最近的临床指南。此后，讨论可能为GH缺乏病人的遗传学检查。接下来，报告畸形综合症，并简短讨论目前的诊断手段，对主要问题进行总结。
病史、身体检查、放射学和实验室筛查
由病史获得的信息可得到关于缩小鉴别诊断范围的有价值的信息。例如，低出生体重/出生身长（持久性矮身高的小于孕龄儿）表现出的问题是，GH/IGF-I轴(IGF-I, IGF-II, IGF1R)处于正常分布的下半区。低出生大小儿童矮身高鉴别诊断很不同于正常出生大小的儿童，因此，对于临床程序来说，这一点是重要的。详细的营养状况，心理学和药物史可能指向营养不良、或心理的或是医源性的矮小症。在评价矮身高儿童时，身高和青春期发育家族史也是重要的。因此，也要搜集父母和兄弟姐妹的身高资料，如果可能，也要搜集祖父母的资料，甚至在可能的情况下，应当由训练人员实际测量，因为自己报告身高可能不准确。此外，应当询问母亲的初潮年龄，以及估价父亲青春期晚（儿童期矮，青春期生长突增晚，比同伴的生长期长，刮胡须晚）的可能性。对于“体质性生长和青春期延迟” （CDGP）临床综合症的估价，这些信息是重要的，根据专家讨论和共识会议的意见，青春期之前CDGP表现为非家族性矮身高（ISS）。
身体检查的结果可得出可能的诊断，例如特纳综合症和其它许多综合症的不同程度的畸形特征，GH缺乏或抵抗的典型特征，甲状腺机能减退所见的低心率和干性皮肤。在同性别、种族生长标准图表上评价生长曲线可能提示某些生长疾病。生长曲线的重要基础是与人群标准相比较（最好以SDS表示），与靶身高比较，以及生长速度（表示为身高SDS或身高速度SDS的变化）。
除了身高外，其它生长学指标对于鉴别诊断也很重要。身高别体重或以BMI表示的体重也是评价继发性生长疾病重要指标。低BMI可能提示营养不足和慢性疾病，而在青少年甲状腺机能减退、库欣氏综合症、获得性GH缺乏（例如颅咽管瘤）或类固醇药物治疗同时可见生长延迟和身高别体重的增加。头围是重要的身体检查部分，因为严重遗传性疾病与小头畸形（头围低于-2SDS）有关，彻底地身体比例检查是必须的。在美国，通常测量下体节，但这个指标不如测量坐高准确，坐高是欧洲和其它国家常用的参数。我们建议测量坐高，并将坐高∶身高比例与最近的人群标准比较。许多原发性生长疾病以坐高/身高比例或臂展/身高比例异常为特征。前臂的测量对于SHOX单倍体不足的可能性是有价值的。
在病史和身体检查后，通常要进行放射学和实验室筛查。手腕X线片是评价矮身高的标准化过程，与生活年龄相比的骨龄延迟程度在鉴别诊断中有重要的作用。传统上以图谱法评价骨龄，但最近出现了自动化的方法。使用这种X线片，也可以发现其他生长疾病的迹象，例如Leri–Weill软骨骨生成障碍的马德隆畸形（SHOX缺失）。如果身体比例异常，则指出了要进行全面的骨调查，正如最近文献所综述。
最近已经综述了矮身高儿童筛查目的的实验室调查。其主要目的是诊断或排除继发性生长疾病，但血清IGF-I和IGFBP-3是决定诊断GH-IGF-I轴的诊断方法的基础。在低血清IGF-I并有正常GH分泌的情况下，应当使用IGF-I生成试验检查GH敏感性。但是，其诊断价值仍然不确定。甲状腺功能试验可能发现获得性甲状腺疾病，例如自身免疫性Hashimoto甲状腺炎，以及遗传异常，例如甲状腺激素抵抗。普遍认为，在实验室筛查阶段，对矮身高女孩应进行血液淋巴细胞核型检查，以诊断或排除特纳综合症。如果发现强烈怀疑有特纳综合症女孩的核型正常，可进行其它组织的核型检查，例如皮肤的成纤维细胞。对于男孩也应当考虑进行核型检查，因为45X/46XY镶嵌现象与矮身高有关，特别是存在生殖器异常的情况下。
矮身高的全面诊断方法
在遗传学方法迅速发展的时代，任何一种所提出的遗传检验临床程序的明显风险是，在其发表之前就已经过时了。对于矮身高儿童全面的遗传学评价，我们按照最近美国遗传医学学会（ACMG）指南，根据我们以前的程序和其它考虑做了少量修改。现在的方案见图1。
开始点是那些病史、身体检查、放射学和实验室检查未能提供清晰诊断线索的儿童。这样线索的例子通常是免疫缺陷的感染提示（结合是否严重矮身高，可能指向GH缺乏亚型或STAT5B缺陷），以及FSH升高提示特纳综合症或混合型性腺发育障碍，等等。在这种情况下的矮身高定义，在大部分病例使用身高SDS<-2，但如果使用更低的矮身高界值点，发现矮身高遗传性病因的概率是较高的。在本文中的GH-IGF-I轴的程序中，我们提议除了IGFALS缺陷外，使用-2.5SDS的界值点。然而，临床医生应当了解，儿童身高SDS与靶身高之间的距离可能是更好地疾病预测指标，正如在特纳综合症所证实的那样。
这种程序的第一步是确定儿童的临床特征是否只有矮身高，或者说是否有其它身体和发育的缺陷。然后，在程序的两支路中，身体比例是进一步检测的路标。对于单纯成比例的矮身高，下一步是生长障碍开始出现的时间，即是否在子宫内开始（出生体重和/或身长<-2SDS，小于孕龄儿，SGA）或是较晚开始（出生大小适于孕龄，AGA）。子宫内生长由独立于GH的IGF-I所决定，意味着GH缺乏或抵抗的儿童在子宫内可分泌IGF-I，通常为AGA出生（虽然比平均数稍轻和稍矮）。因此AGA出生的成比例矮身高的儿童可进一步检查GH-IGF-I轴的上半部分（表1为GH缺乏；表2为GH抵抗和图2）或是IGFALS缺陷（表3）。但是，大部分儿童发现无病因，诊断为特发性矮身高（idiopathic short stature，ISS）。SGA出生的矮身高儿童可能具有GH-IHG-I轴下半部分的缺陷：IGF1, IGF2 或IGF1R（表3，图3），或特别是否存在其它发育缺陷-IUGR综合症的一种表现。但是，在大部分情况下可能得不出最终诊断。
对于不成比例的、无其它发育缺陷的矮身高，非常可能存在某种骨发育不良/骨发育不全，应当进行骨调查分析，以得出特定的诊断。对于最近的有选择的骨发育异常表，我们参照ACMG实践指南。如果骨调查没有发现异常，可检测SHOX或FGFR3。
如果除成比例的矮身高外，还有其它身体或发育缺陷，可能存在某种综合症。表4列出了修改的矮身高的综合症列表和ESPE儿科内分泌疾病的分类。
如果不能鉴别出综合症，可以考虑全基因组ANP-阵列或阵列CGH。使用这些技术可以检测小部分缺失或重复，以及单亲二体。如果发现基因组变异体数据库内不存在的拷贝数变异体（copy number variant，CNV），下一步通常是进行父母或兄弟姐妹的阵列分析。如果矮身高以CNV遗传，可进一步研究引起临床结果的基因。如果在调查研究中，对单纯矮身高儿童DNA进行了SNP-阵列分析，约有5-10%的儿童无明显的发育缺陷、缺失、复制或单亲二体。
注：由于原文篇幅较长，关于生长激素缺乏的遗传学评价、生长激素抵抗的遗传学评价、IGF-I抵抗的遗传学评价、畸形综合症的遗传学评价、实验室方法、临床程序等内容，将在《矮身高的遗传学评价（下）》中阐述。