自 2019 年 12 月中旬武汉市出现新型冠状病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV) 感染以来,中国及境外多个国家均有确诊和疑似病例的报道,并且"二代"感染者、发病例数 及重症例数快速上升[1],提示 2019-nCoV 的传染性强,全国疫情形势严峻。世界卫生组织 (WHO)将此病毒导致的疾病正式命名为 COVID-19(Corona Virus Disease-19),国家卫生健 康委员会将新型冠状病毒肺炎英文名称修订为 COVID-19。因为疫情正好处于寒假期间,避 免了儿童在校期间的聚集性感染,但也使疫情初期呼吸道疾病聚集性特点在儿童中尚未充 分显现,难以评估儿童 COVID-19 的发病特点。随着疫情进入高峰阶段和病原学检测的开 展,儿童及婴幼儿确诊病例正在逐渐增多。流行病学显示,人群对 2019-nCoV 普遍易感, 患者年龄范围为 30 h~96 岁。对全国 4 021 例确诊患者(诊断日期截至 1 月 26 日)的分析 表明各年龄段人群普遍易感,其中 10 岁以下儿童患者占 0.35%[2]。"关于做好儿童和孕产妇 2019-nCoV 感染的肺炎疫情防控工作的通知"中明确指出"儿童和孕产妇是 2019-nCoV 感染 的肺炎的易感人群"[3]。截至 2020 年 2 月 7 日 24 时,全国报道儿童确诊病例 285 例[4];截 至 2020 年 2 月 17 日 24 时,北京市卫生健康委员会报道了 387 例确诊病例,其中 5 岁以 下 14 例,占 3.6%,6~17 岁 13 例,占 3.4%[5]。多数儿童 COVID-19 的临床症状轻于成人 [4,6],尚无儿童死亡病例报道,但已有临床报道显示,重症 COVID-19 病例多发生于有基础疾 病或 60 岁以上的患者[7,8],因此不能忽视患儿(尤其是有基础疾病的患儿)潜在的死亡风险。
神经肌肉病(neuromuscular disease,NMD)即运动单位病,是指运动单位通路上的各 个部位发生的病变,儿童 NMD 是婴幼儿期或儿童期起病的 NMD,多由遗传因素或免疫机制 异常所致,主要包括脊髓前角运动神经元病、周围神经病、神经-肌肉接头疾病、炎症性肌 病、先天性肌病和肌营养不良症等,其中脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy,SMA)是 最常见的儿童运动神经元病[9],Duchenne 肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD) 是最常见儿童肌营养不良症[10]。儿童 NMD 主要表现为显著肌无力,对呼吸肌和/或心肌也有 严重影响。长期肌无力还会导致继发性骨关节变形,进一步加重呼吸问题,呼吸衰竭和/或 心脏功能衰竭往往是儿童 NMD 患者的直接死亡原因。因此,儿童 NMD 患儿不仅是 2019- nCoV 感染的高危人群,也是儿童重症病例发生的高危人群。为避免 NMD 患儿发生 COVID- 19,以及合并 COVID-19 后在控制 COVID-19 同时如何管理原发基础疾病,根据国家卫生健 康委员会发布的疾病诊治方案[11],结合儿童 COVID-19 的临床特点,提出以 SMA 为代表的 NMD 患儿在 COVID-19 疫情下的防控及治疗建议,以供临床参考。
现报道 1 例 SMA 2 型患者确诊 COVID-19,该患者为女性,18 岁,家住武汉,2020 年 1 月 20 日母亲带其外出,21 日出现发热、咳嗽,以后反复高热,咳痰不多,1 月 29 日查血
常规提示白细胞 1.8×109/L,淋巴细胞计数 0.84×109/L,中性粒细胞计数 0.69×109/L,血红 蛋白 125 g/L,血小板 67×109/L,胸部 CT 提示双肺多发斑片状磨玻璃样密度增高影,1 月 31 日查 2019-nCoV 核壳蛋白基因阳性,开放读码框 1ab 阳性。2 月 1 日出现呼吸困难,血 气分析提示低氧血症,考虑为 COVID-19 重型,住院后使用过咳痰机和无创呼吸机,并积极 支持对症治疗,于 2 月 17 日康复出院。是否还有其他神经肌肉病患者患 COVID-19 及其严 重程度,有待积累更多临床资料进行总结。
1 居家防护指导
1.1 患儿防护措施 (1)指导患儿做好手卫生:在看护人帮助下进行,流动水,按六步
洗手法洗手[12]。最后家长使用一次性干纸巾将其擦干。(2)指导患儿正确佩戴口罩[13]:若无明 确的接触史,居家不需佩戴口罩,口罩的选择和使用没有特殊要求。需要密切观察患儿佩戴 口罩后的依从性、舒适程度及呼吸的情况。(3)做好饮食卫生:照护者不要用嘴咀嚼食物(包 括用嘴吹凉食物)后喂食患儿,不要与患儿共用餐具。饭前、便后一定要洗手。
1.2 家庭成员的防护指导 NMD 儿童患 COVID-19 多数是由于家庭成员患病或有确 诊患者接触史,因此家庭成员的防护尤为重要。应尽量减少外出活动、不探视近期患有肺炎 的患者,如必须外出,需戴口罩。外出回家后注意流动水洗手。不要亲吻患儿,不要对着患 儿咳嗽、打喷嚏或呼气,如要打喷嚏或咳嗽,用纸巾将口鼻遮挡住,用过的纸巾立刻扔进封 闭式垃圾桶。家庭成员接触 COVID-19 疑似或确诊患者回家后,严格隔离至少 14 d,避免 接触患儿。
1.3 患儿及所有家庭成员的监测 观察有无发热、流涕、咳嗽、腹泻等症状,并做好 相关记录。
1.4 提醒家长注意家庭环境,要保持房间干净整洁,室内做好通风换气,每次至少 30 min,每天不少于 2 次。如任何家庭成员有感染性疾病,至少家庭消毒每周 1~2 次,洗手 池、便池等每天清洗,每周消毒 1~2 次[14]。
2 接触了疑似或确诊 COVID-19 病例的患儿防护与监测
2.1 患儿接触了疑似/确诊 COVID-19 病例,目前尚无症状:(1)患儿除日常防护外, 应居家隔离观察。(2)医学观察:建议至少每隔 6~8 h 监测一次体温。观察有无 COVID-19 的呼吸道症状如咳嗽、咽痛、呼吸急促等,消化道症状如腹泻、恶心、呕吐等,以及有无头 痛、乏力、嗜睡、精神萎靡等,并及时记录。(3)提醒患儿外出就诊过程中,加强防护,应全 程佩戴医用防护口罩或 N95 口罩,并如实告知医务人员 COVID-19 确诊及疑似病例的接触 史,或聚集性发病患者的接触史。(4)提醒家庭成员加强个人防护,家庭成员之间需要佩戴 医用防护口罩,并限制看护人数,减少或者避免看护人员变动。(5)增加家居环境的通风和 消毒。
2.2 患儿接触了疑似/确诊 COVID-19 的病例后,出现发热、呼吸道或消化道等在 1.1(2) 中所描述症状,或居家观察过程中出现上述症状时,应在做好个人防护的情况下,及时就诊。
2.3 患儿智力正常,长期患病所带来的心理压力,容易加大对 COVID-19 疫情的恐惧, 尤其是年长儿,需要进行及时的心理康复治疗,缓解患儿的紧张恐惧情绪,做到及时主动诉 说临床症状,利于居家医学观察、疾病的诊断和治疗。
3 疑似/确诊 COVID-19 的患儿管理建议
[11]
3.1 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》 的诊断标准和《儿童 2019 新
型冠状病毒感染的诊断与防治建议(试行第一版)》[4]诊断为疑似/确诊 COVID-19 的 NMD 患 儿,应立即向所在地卫生健康行政部门报告,由卫生健康行政部门组织将患儿转至定点救治 医院,具体转运方案参考国家卫生健康委印发的《新型冠状病毒感染的肺炎病例转运工作方 案(试行)》[15]。
3.2 患儿 COVID-19 的临床分型[16] 分为轻型 COVID-19,普通型 COVID-19,重型 COVID-19,危重型 COVID-19。
3.3 COVID-19 的治疗
3.3.1 一般治疗 卧床休息,支持治疗;保证充分热量摄入,多饮水;监测体温、指 氧饱和度,保持呼吸道通畅,有缺氧表现时,及时给予有效呼吸支持。
3.3.2 对症治疗 积极控制高热。体温超过 38.5 °C伴有明显不适者,可采用物理降 温或应用布洛芬、对乙酰氨基酚等退热药物治疗,每 4~6 h 可重复一次。
3.3.3 抗病毒治疗 目前尚无特效抗 2019-nCoV 药物,结合干扰素 α 在治疗儿童病 毒性肺炎、急性上呼吸道感染、手足口病及 SARS 等病毒感染性疾病的临床实践,推荐干扰 素 α 雾化、干扰素 α2b 喷雾剂,用于接触疑似 COVID-19 患者的高危患儿或病毒感染早期 表现为上呼吸道症状的患儿。合并流感病毒、细菌或支原体感染者需加用奥司他韦、抗菌药 物等有效药物治疗。治疗好转出院后还应居家隔离 14 d。
3.3.4 危重型病例给予特殊处理 NMD 患儿多有呼吸肌无力,限制性通气障碍,在 呼吸道感染后容易分泌物清除障碍或误吸,极易出现急性呼吸失代偿,应制定紧急抢救时转 运方案。建议 1 型和 2 型 SMA 患者收治定点医院重症监护病房治疗。建议及时使用双水平 无创气道正压呼吸机,加强分泌物清理,及早同时治疗呼吸道细菌感染。在没有进行正压通 气或 CO2 监测的情况下,不建议经验性高流量吸氧。在病情急性加重时,可行血气分析、血 常规及胸部 CT 检查以协助诊治。建议选择患儿舒适的面罩,采用双水平气道正压(bi-level positive airway pressure,BPAP)模式辅助通气,而不建议单水平持续气道正压(continuous positive airway pressure,CPAP)模式,以使呼吸肌得到更充分的休息。NMD 患儿咳痰能力 差,严密监测下无创效果不理想时,应尽早气管插管有创通气。必要时气管切开,但需考虑 到因原发病持续存在,会导致撤机困难,且气管切开后,患者需要特殊装置才能说话,对患 者本身及患者家庭的生活质量均造成巨大影响,因此应谨慎决定。
4 NMD 基础疾病的管理 4.1 康复治疗
疫情期间,为避免人员聚集,很多医院常规门诊均有所限制,NMD 这些慢性病患儿也 需要居家隔离,使患儿的机构康复训练有一定困难。但是运动功能训练、吞咽功能训练和呼 吸功能训练等居家康复训练不能停止。
(1)预防或延缓关节挛缩:
通过辅助器具促进抗重力体位的维持及提高移动能力[17],以尽可能预防或延缓关节挛 缩。建议每天进行僵硬关节的牵伸,具体方法:缓慢将关节拉伸至最大范围,并保持 30 s, 然后放松数秒,重复 3~5 遍,操作中避免引发疼痛。
(2)矫形器佩戴:
夜间佩戴踝足矫形器(ankle-foot orthoses,AFO)有助于延缓踝关节挛缩,在不影响患 儿睡眠的情况下,佩戴时间可从 60 min 起始,直至整夜佩戴,每周至少佩戴 5 次。 (3)移动训练:
对于丧失独立站立和行走能力的患儿,应进行坐位平衡和上肢功能的训练,尽可能保 持上身直立、左右对称,必要时可借助靠垫和扶手,以预防或延缓脊柱畸形。如果条件允许, 建议每天借助辅助具如站立架维持站立体位,每次辅助站立时间不超过 60 min,每周最少 进行 3~5 次。鼓励患儿尽可能自我驱动轮椅进行移动。
(4)吞咽功能训练: 可利用半坐位、少量食物、集中患儿注意力等方法促进吞咽功能。
(5)呼吸功能训练:
用吹气球、吹口哨、大声朗诵和唱儿歌等游戏类活动来进行呼吸功能训练。指导患儿 学会并练习深吸气后用力咳嗽有助于自主清理气道分泌物。胸部的叩击、摇震和体位引流等 排痰技术可以促进气道分泌物的清除,必要时可采用咳痰机辅助排痰,但这些方法需要家长 曾经接受过培训方可使用。
4.2 消化系统和营养管理 加强营养,根据患者的生长发育和营养摄入状况,调节热量、液体、营养素的摄入量
[17]。建议进食富含纤维的食物,促进胃肠蠕动;并保证充足的液体入量。适当服用肠道调节 药物以减少便秘。必要时补充锌铁钙和维生素 A、维生素 D 等关键营养素。减少超重患者的 热量摄入,但需最大限度地保证关键营养素的摄入,而体重不足的患者应增加摄入热量。 4.3 气道管理
平常良好的呼吸道管理及辅助咳痰管理(包括每天物理拍痰和使用咳痰机)对 NMD 患儿 来说非常重要[18],疫情期间居家防护尤其应该重视。如出现呼吸费力,或合并发热、咳嗽、 呼吸频率增快等呼吸道感染表现时,建议行胸片或胸部 CT 检查。由于很多患儿咳痰无力, 容易出现分泌物堵塞气道,引起肺不张。胸片检查有助于及时发现肺不张,并给予更积极的 处理。当存在咳嗽无力时,给予辅助咳痰,包括物理拍痰、体位引流及咳痰机,可有效减少 气道分泌物潴留的风险。推荐所有 SMA 1 型患者在确诊后即准备咳痰机,2 型患者在有呼 吸道感染、咳痰无力时应给予辅助排痰,有条件的患者可考虑使用咳痰机。
4.4 鞘内注射诺西那生患儿的管理
SMA 是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性,导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌
无力和肌萎缩的神经变性病。尽管 SMA 可由多种基因突变引起,但一般特指由于运动神经 元存活基因 1(survival motor neuron,SMN1)突变所导致的常染色体隐性遗传病。诺西那生 钠注射液是一种可同时改善运动功能和提高生存率并延缓 SMA 进程的缓解疾病疗法[19], 2019 年已在我国上市并于当年 10 月 10 日开始临床应用。患儿在确诊后应尽早开始本品治 疗,于第0天、第14天、第28天和第63天给予4次负荷剂量,此后每4个月给予1次维 持剂量。
(1)未接触疑似或确诊 COVID-19 病例的患者可与医院充分沟通,根据当地疫情和感染 COVID-19 的风险,评估后共同决定按时或延后 1~4 周应用诺西那生,在就医途中及住院 期间应做好防护,包括正确佩戴口罩、手卫生等;
(2)接触疑似或确诊 COVID-19 病例的 SMA 患者应居家隔离 14 d,14 d 后如无症状, 可解除隔离,之后按第一类患者就诊;
(3)疑似或确诊 COVID-19 病例的 SMA 患者应首先治疗 COVID-19,待肺炎痊愈,并且 复查 2 次核酸阴性,确认无传染性后,身体条件许可的情况下,再予诺西那生治疗,因此医 生必须进行临床评估。在该药的 3 期临床试验中,如果发生并发疾病妨碍给药程序的安全进 行,可视情况适当延期给药。
4.5 临床试验
近年来,由于基因治疗、酶替代等技术的发展,部分 NMD 的治疗获得了重大突破,很 多临床试验中国与全球同步进行。
(1)重大疫情期间,暂停以研究为目的的药物、医疗器械及诊断试剂临床试验环节,仅 保留临床试验中对受试者疾病有重要影响的治疗及安全评估环节,并应严格遵守各个医院 在疫情防控期间的医疗规定。
(2)研究者应与受试者保持联系,告知受试者,保障受试者知情并做好受试者的沟通交 流工作。
(3)对于受试者访视,研究者综合评估患儿的获益和风险及患儿家长意愿来决定其访视 时间。如果需要延迟随访,研究者仍需与患儿父母电话联系,了解患儿健康状态、用药状况,
确认患儿按照要求服用研究用药。如果有不良事件/严重不良事件发生,按照既有流程尽快 汇报。在病历中或研究者文件夹中记录随访延后的原因以及与患者、申办方沟通过的内容。 若受试者不愿意或由于交通管制而无法来本中心随访,可在研究者及研究护士指导下,到当 地医院按方案要求的内容进行相关安全性检查;研究者可通过电话、微信视频、邮件等方式 审阅检测结果,同时让受试者于下次访视时将当地医院的诊疗病历等带回研究中心。
(4)研究药物发放,尽管患儿无法按时随访,但仍应尽最大努力确保患儿正常服药。与 受试者法定监护人签署"药品快递告知书",从药品运送、接收、用户信息保密、问题处理进 行介绍;在获得医院伦理委员会同意后,为避免患者断药风险,研究人员可先根据告知书信 息对患儿及家长进行口头知情,在获得认同后,进行药品运输。相关沟通记录于病历中,纸 质版药品快递告知书应在接下来最近一次访视中签署。可以参照针对 COVID-19 疫情发布的 药品临床试验管理规范(GCP)工作相关指导执行。
4.6 遗传咨询及产前诊断
遗传性 NMD 的产前诊断前必须先进行先证者及父母的预分析,明确先证者的基因突变
类型,再制定在该家系中实行的产前诊断途径和策略。现阶段孕妇一定要加强自身防护,尚 未受孕者可以适当推迟计划,如果已经受孕,原计划绒毛穿刺者可改成羊水穿刺,应当由具 备产前诊断资质的专业人员评估后进行。
5 小结
在目前疫情形势依然严峻的情况下,NMD 儿童,尤其是 SMA1~2 型患者,更可能迅 速进展为重型和危重型 COVID-19 患者,作为特殊的群体应予以高度关注,做好患儿的日常 防护,尽量避免 2019-nCoV 感染,并结合原发疾病的特征和 COVID-19 的临床轻重程度, 权衡利弊进行个体化治疗,最大限度地做好 NMD 儿童的 COVID-19 的防控救治工作。
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