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2021 年美国心脏协会《儿童心肌炎的诊断和治疗科学声明》解读


时间: 2022/11/24 10:16:42 浏览量:480 字号选择: 分享到:

儿童心肌炎的诊治及管理是儿科心血管医师面临的严峻挑战之一,目前尚无国 际通用的儿童心肌炎诊治指南。国际上,心肌炎诊断标准最早于 1966 年由 Smith 提出,之后分别于 197119741975 年相继推出 Koontz 标准、Lewes 建议和 Scholmerich 标准,上述诊断标准均以病史、症状、心电图等为诊断依据;直到 1981 年日本厚生省标准才在上述诊断依据的基础上增加了血清心肌酶和超声心动 图检查[1]2009 年美国心脏病学会杂志发表了关于心脏磁共振成像(CMR)在心肌炎 诊断中的应用白皮书,提出了 CMR 诊断心肌炎的标准,将 CMR 引入心肌炎的诊断 [2];2013 年欧洲心脏病协会进一步提出了临床拟诊心肌炎的标准[3]。国内,1978 年 九省市心肌炎协作组制订了心肌炎诊断依据,于 1981 年在《中华儿科杂志》正式 发表;1984 年修订时,将临床诊断依据分为 个主要指标和 个次要指标,内容 包括病史、症状、体征、心电图改变及心肌酶指标,之后分别于 19871994、 1999 年多次修订,主要增加超声心动图相关指标及肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌 肌钙蛋白(cTn)[1,4,5]2018 年国内儿童心血管专家制定了《儿童心肌炎的诊断建议》 [6](简称 2018"新建议"),该建议在既往国内诊断标准的基础上进一步进行了修订和 完善,详细阐述了儿童心肌炎的临床诊断标准、病理学诊断标准及心肌炎分期等 [7]。但国内尚缺乏儿童暴发性心肌炎的诊断标准。2017 年国内已推出"成人暴发性 心肌炎诊断与治疗中国专家共识"[8],对规范暴发性心肌炎的诊治起了重要作用。目 前国内外已陆续报道了一些有关儿童暴发性心肌炎的诊治经验[8,9],此为今后制定相 关诊治建议或指南提供了依据。

随着 CMR 技术的发展及对儿童心肌炎发病机制的深入研究,结合儿童心肌炎所 呈现的特点及其对终身健康的潜在影响,美国心脏协会(American Heart AssociationAHA)于 2021 年 月 日发表了《儿童心肌炎的诊断和治疗科学声 明》[10](以下简称"AHA 声明")。现根据"AHA 声明"中心肌炎的定义、发病机制、临 床表现、治疗及随访管理内容进行解读,以帮助广大儿科医师深入理解儿童心肌炎 的诊治和随访管理。

心肌炎定义

根据世界卫生组织及国际心脏病联合会的定义,心肌炎为心肌细胞的炎症性疾 病,诊断依据为心内膜心肌活检组织学、免疫学及免疫组织化学证实炎症细胞浸润 [11]。但随着 CMR 技术的引入,儿童心内膜心肌活检率下降,临床医师更加重视 CMR 与临床指标和实验室指标的结合;基于此,"AHA 声明"综合文献、专家建议和当前 医学实践,制定了儿童心肌炎的 种诊断层次,即:(1)活检确诊;(2)临床疑诊、 CMR 证实;(3)临床疑诊;(4)心肌炎可能(图 1)

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1

儿童心肌炎的诊断层次[10]

Figure 1

Strata of certainty in the diagnosis of myocarditis[10]

该革命性诊断模式改变的关键在于 CMR 技术的进步和引入,但其诊断价值尚需 今后的临床实践所验证和评估。值得注意的是,"AHA 声明"指出心肌组织活检结果

阳性可确诊心肌炎,但对于 CMR 阴性结果则不可完全排除心肌炎。同时,"AHA 声 明"也定义了临床疑诊心肌炎,即心肌组织活检或 CMR 不能执行或二者皆为阴性结 果,但临床存在支持心肌炎诊断的证据。"AHA 声明"也坦率的指出目前尚无明确 的、单纯用临床标准确诊心肌炎或鉴别临床疑诊心肌炎与可能心肌炎的标准,但"AHA 声明"在临床表现和实验室指标中指出了某些可能会使病例诊断升级为临床疑 诊心肌炎的一些特征。总之,在心肌炎诊断中,在考虑患者安全和 CMR 适用性的前 提下,"AHA 声明"鼓励应用心肌组织活检或 CMR 确诊或证实心肌炎。

病因

病毒是急性心肌炎最常见的感染性病因,"AHA 声明"强调其从既往的腺病毒和 肠道病毒为主变为人类细小病毒 B19、人类疱疹病毒为主,此与国内 2018"新建议 "[6]的表述基本一致。"AHA 声明"结合当前新冠肺炎疫情,指出新冠病毒导致儿童出 现了一种新的、伴有心室功能障碍和休克的多系统炎症综合征,并可能在感染的急 性期或急性期后造成心脏和血管系统的炎性损伤,其尸检病例可发现心肌炎和病毒 核酸存在的证据。

"AHA 声明"指出心肌炎的非感染性原因包括自身免疫、过敏、药物和毒素,如 在系统性红斑狼疮患儿中,10.8%的患儿可伴心肌炎、心包炎或两者兼有。"AHA 声 明"也指出儿童巨细胞性心肌炎虽罕见,但可暴发性起病,若未及时识别,则可导 致致命性后果。过敏性心肌炎以活检组织中嗜酸性粒细胞浸润为特征,常与药物治 疗相关,最常见药物为抗生素和作用于中枢神经系统的制剂。令人值得关注的是,

"AHA 声明"强调了一种近年来在成人中新发现的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitorsICI)相关性心肌炎,虽然其确切发病机制尚不清楚,但 已探明其与 淋巴细胞活性的上调有关。随着儿童肿瘤免疫治疗中 ICI 的引入,儿 科心血管医师应该关注 ICI 相关性心肌炎。"AHA 声明"也强调了药物滥用与中毒在 心肌炎病因鉴别诊断中的重要性。
发病机制

"AHA 声明"介绍了两种常用的心肌炎动物模型,即柯萨奇病毒 B3(CVB3)诱导和 心脏肌球蛋白诱导的实验性自身免疫性心肌炎模型,其中 CVB3 诱导的实验性自身 免疫性心肌炎可进展为扩张型心肌病(DCM)

"AHA 声明"结合近年来基础研究成果(图 2),指出病毒可通过病毒特异性受体 进入心肌细胞、内皮细胞和基质细胞,其中柯萨奇-腺病毒受体在心脏中高表达; 受感染的细胞死亡时会通过识别特定病原相关分子模式的受体或模式识别受体(如 Toll 样受体)激活固有免疫应答机制,释放急性炎症介质,如肿瘤坏死因子-α、 白细胞介素 1β、白细胞介素 和一氧化氮,从而激活心脏内的固有免疫细胞。心 脏来源的炎症介质可激活骨髓,产生中性粒细胞和单核细胞,而单核细胞是心肌炎 时心脏浸润的主要细胞类型。新的研究表明炎性单核细胞(如小鼠中的 Ly6Chi)可 促发心肌损伤过程,而单核细胞的巡逻表型(Ly6Clo)则具有保护作用。心脏感染数 天后,以抗原特异性 淋巴细胞和 淋巴细胞为特征的适应性免疫应答被激活,其 中 CD8淋巴细胞参与病毒清除过程,而 CD4细胞在 CVB3 诱导的心肌炎中发 挥致病作用;白细胞介素 17A 通过激活心肌成纤维细胞及其伴随的单核细胞浸润促 发心肌纤维化和 DCM 进展。淋巴细胞产生病毒特异性抗体,通过 Toll 样受体激 活抗原提呈细胞,此可作为心肌炎免疫疗法的靶点。

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2

急性病毒性心肌炎时心肌免疫反应示意图[10]

Figure 2

Immune response in the myocardium during acute viral myocarditis[10]

"AHA 声明"也指出自身免疫机制参与了一些心肌炎的发病,其证据有心肌炎的 家族聚集发病、与自身免疫性疾病共存、与人类白细胞抗原(HLA)-DR4 弱相关、自 身抗体的存在以及 HLA-II和黏附分子的异常表达等。编码 HLA-I 和 HLA-II的染色 体位点被确定为炎症驱动的特发性 DCM 的敏感位点,心脏特异性 α 肌球蛋白重链

IgG 抗体在心肌炎和 DCM 患者中均有发现,同时针对线粒体、M2 毒蕈碱受体、β1肾上腺素受体和肌钙蛋白的抗体也已被鉴定,上述抗体均可能影响预后。

总之,"AHA 声明"强调急性心肌炎的标志包括心肌细胞的损伤和死亡及心肌组 织中免疫细胞的浸润。炎症可促使心室重构,而病毒的持续感染可加速该进程。

临床表现和诊断工具

"AHA 声明"指出典型急性心肌炎为心室功能障碍(伴或不伴心室扩张)、新发心 力衰竭及前驱数周的病毒感染;暴发性心肌炎表现为心源性休克,常见快速性心律 失常,需正性肌力药物或机械循环支持(mechanical circulation support, MCS);慢性迁延性心肌炎常有胸痛,心室收缩功能保留,组织学示持续性心肌炎 症;而儿童复发性心肌炎则定义为急性心肌炎两次发作间歇期临床恢复。"AHA 声 明"罗列了目前已经报道的儿童心肌炎的临床特征及其发生率(表 1),特别强调心 肌炎可表现为心源性猝死。

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1

已报道的小儿心肌炎临床特征及所占比例[12,13,14]

Table 1

Clinical characteristics and presentation with their reported frequencies in pediatric myocarditis[12,13,14]

"AHA 声明"指出现有血清学生物标志物诊断心肌炎缺乏特异性,尚无可将心肌 炎与急性心肌功能障碍、损伤或缺血等原因区分开的标志物。虽然 CK-MB 和 cTn 易 检测,且在急性心肌炎时升高,但"AHA 声明"强调在活检证实的心肌炎病例中, cTn 的敏感度和特异度不高,且当其升高时,常以较高水平出现。cTn 升高与心功 能障碍或心律失常无相关性,但较高水平的 cTn 与体外膜肺氧合(ECMO)的使用和高 死亡率相关;型利钠肽和 端脑钠肽前体在心肌炎时升高,其与心功能障碍、急 性心力衰竭及需要心肺复苏或 MCS 有关。"AHA 声明"特别强调在临床出现心肌炎表

现时,动态追踪生物标志物变化趋势较单纯分析某一标志物的随机测定值更有价
值。

"AHA 声明"指出心肌组织免疫组织化学和聚合酶链反应(PCR)心肌病毒基因组 分析可较好的描述免疫细胞和特定病原体,是对心肌基本组织学检查的有益补充并 可取代达拉斯(Dallas)标准[15]。心肌组织病毒培养诊断效率低下,外周标本(如粪 便或尿液)病毒培养结果作为心肌炎病因诊断依据不可靠,病毒抗体滴度测定在活 检证实的心肌炎病例中的阳性和阴性预测值较低。"AHA 声明"推荐将 PCR 技术应用 于儿童心肌炎的病因诊断,因其敏感性和特异性较高,在 45%~50%的临床疑诊病例 心脏中可识别出病毒基因组,且可定量检测病毒载量,同时 PCR 技术也可在约 1/3 心肌炎病例的外周血、粪便和呼吸道分泌物中检出病毒基因组,并可作为临床疑诊

心肌炎的依据。但"AHA 声明"也注意到了外周样本 PCR 病毒基因组检测与心肌炎的 相关性差,指出仅在心内膜心肌活检不可行的情况下才可作为心肌组织病毒基因组 PCR 的替代方法。

"AHA 声明"指出儿童心肌炎的心电图特征多变,基本与国内 2018"新建议"[6]的 描述一致,包括窦性心动过速、非特异性 ST-T 改变、波倒置、ST 段抬高和肢体

导联 QRS 波群低电压,亦可见心肌梗死样心电图和病理性 波。房室传导阻滞、室 性心动过速、室性颤动、室上性心动过速、心房纤颤和心房扑动均可发生。"AHA 声明"特别强调新发的III度心脏传导阻滞患者需排除心肌炎。

"AHA 声明"强调超声心动图是评估临床疑诊心肌炎心脏结构和功能的一线和首 选工具,实时成像和便携性是其快速评估的关键优势,尤其适合用于欠配合或血流 动力学不稳的儿童患者。"AHA 声明"指出儿童心肌炎的超声心动图发现包括:心室 收缩功能的改变及局部室壁运动异常、不同程度的左心室扩大、心肌水肿导致的心 室壁增厚、心包积液、心脏内血栓形成和功能性瓣膜返流;但强调支持心肌炎存在 的标志性超声发现为严重左心室收缩功能障碍和与左心室扩张程度不成比例的心室 壁增厚。"AHA 声明"注意到组织多普勒成像技术和心肌应变力检测可观察到心脏收 缩或舒张功能的细微变化,且与心肌组织活检或 CMR 结果相关;左心室舒张末期容

积和功能障碍严重程度与心肌炎的预后相关;但"AHA 声明"也指出超声心动图在鉴 别心肌炎的发病原因上有其局限性。

与成人不同,儿童 CMR 的主要应用目的是识别心肌损伤和检测心肌炎症特征, 以区分急性心肌炎和非炎症性心肌病。"AHA 声明"指出 CMR 可显示在心肌炎组织学 上描述的炎症和坏死,且为定量评估心室容积、射血分数和心肌质量的"金标准"。 CMR 的炎症标志包括 T2 加权高信号,反映细胞外容积(ECV)的 T2 和 T1 时间延长, 水肿引起的心肌增厚及提示心肌充血标志的早期钆强化(EGE);T1 和 ECV 是反映心 肌弥漫性纤维化的标志物,而晚期钆强化(LGE)提示为心肌组织坏死。"AHA 声明特别强调由于心肌炎影像学表型的重叠,综合分析影像学和临床所有信息对区分心 肌病或炎症非常重要;同时心肌影像学上的异常分布可能不均,需多部位采样扫 描;所有扫描参数,特别是 ECV,受 CMR 扫描设备、造影剂种类和剂量以及扫描方 案的影响,因此提醒每个中心应仔细评估所采用的参考标准值的适用性,建议每个 中心形成各自可用于临床实践和质控的正常参考值。CMR 诊断成人心肌炎的 Lake Louise 标准提出具备 T2 加权高信号、EGE 和 LGE 中的 个时可诊断心肌炎[2];2018 年该标准进一步更新,新增 T2T1 和 ECV 定量测定指标[16]"AHA 声明"指出对于临

床疑诊心肌炎患儿,CMR 组织特征的经验有限,确诊心肌炎存在挑战。小型研究提 示,T1T2 增加和 ECV 诊断心肌炎的敏感性为 86%和 91%,特异性为 74%和 89%86%的患儿出现 LGE57%的患儿 T2 加权高信号,而仅 13%的患儿出现心肌充血证据 [17]"AHA 声明"指出心肌首次灌注成像似乎并未实质性增加儿童心肌炎的诊断效 能,CMR 特征/组织跟踪技术(CMR-FT 技术)定量评估心肌应变的价值尚有待确定。 "AHA 声明"强调 CMR 持续显示水肿或纤维化特征在心肌炎患儿中并不少见,但其对 预后的影响尚不确定。遗憾的是"AHA 声明"对 mapping 技术在心肌炎诊断中的价值 未加阐述,但国内外已有研究发现急性心肌炎患者除 T2 值、Native T1 值和 ECV 值升高外,T2 mapping 和 T1 mapping 尚能检出传统"Lake Louise 标准"不能检出 的急性心肌炎病例,因此建议将 T2 mapping 和 T1 mapping 纳入常规扫描序列

[18,19]

"AHA 声明"不建议计算机断层扫描和核素检查应用于心肌炎的诊断评估,因其 准确性不稳定,同时电离辐射暴露亦是重要的考虑因素。"AHA 声明"指出组织活检 仍是诊断心肌炎的重要参考标准,Dallas 标准仅提供了诊断心肌炎的标准组织学 框架,用于检测无法由冠状动脉疾病或其他病因解释的炎细胞浸润和心肌细胞坏

死。由于心肌浸润的局部特征性和心肌样本获取的随机性,Dallas 标准有较高的 假阴性率;此外,标准组织活检不能用于 CMR 已证实心肌炎发生于左心室游离壁

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者。"AHA 声明"强调基本组织学检查不能明确心肌炎诊断者,免疫组织化学时 HLA 和炎细胞标志物的表达增加支持心肌炎的诊断。

综上,"AHA 声明"提供了一个简化的心肌炎诊断路径(图 3),但强调全面临床 评估至关重要,认为其可将所有疑似心肌炎的临床表现置于同一层面,从而有利于 做出进一步诊断和治疗的决策。

3

确诊心肌炎的简化流程[10]

Figure 3

A simplified framework to confirm the suspicion of myocarditis[10]

治疗

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儿童急性心肌炎进展迅速,但遗憾的是 2018"新建议"[6]并未制定有关心肌炎治 疗建议;而"AHA 声明"给出了儿童心肌炎治疗方面很多指导性的建议,强调对门诊 和急诊患儿及疑似心肌炎患儿的及时分类处理至关重要,要明确是否有必要收住重 症监护病房,要考虑密切监测心血管状态,包括持续进行心律监测;若患儿血流动 力学恶化,应考虑转至可提供小儿 MCS 和心脏移植的救治中心。"AHA 声明"强调对

住院的临床疑诊心肌炎患儿进行心脏监测是合理的,早期监测房性或室性心律失常
是关键,因心律失常可能与不良预后有关,但目前尚无用于心肌炎的特异性抗心律
失常药物;同时治疗心肌炎是否能减缓心律失常的发展尚不明确。缓慢性心律失常
和心脏传导阻滞者应考虑给予经静脉临时心脏起搏。

"AHA 声明"提供了心肌炎患儿出现低心排出量时的及时治疗选择,推荐米力农 作为一线正性肌力药,而具有升压作用的正性肌力药(如肾上腺素和多巴胺)仅用于 低血压和心源性休克者;"AHA 声明"也认可输注氯化钙和加压素。对于渡过急性期 但仍有持续性收缩功能障碍或心力衰竭的患儿,可给予口服抗心力衰竭治疗;但对 于左心室功能已正常的心肌炎患儿尚不清楚是否应使用心肌逆重构药。

"AHA 声明"推荐急性心肌炎患儿应适时考虑 MCS 早期干预,但应在具有 MCS 和 心脏移植条件的儿科中心进行,并给出了急性心肌炎根据临床情况选择 MCS 的策略 (图 4),指出 ECMO 是 MCS 重要选择,Impella 心室辅助装置也取得了相当大的成

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功,并可快速安装以支持左心室负荷卸载。若不能脱离 ECMO,则考虑改用可持久 应用的心室辅助装置作为病情恢复或心脏移植前的过渡。无论选择何种 MCS,对于 有严重左心室功能障碍或心肌顿抑者应及早左心减压。"AHA 声明"强调需要长期 MCS 支持者或虽从急性发作中恢复但发展为严重慢性心力衰竭者可能需要心脏移 植。

4

急性心肌炎机械循环辅助装置应用策略[10]

Figure 4

Potential strategy for mechanical circulatory support in acute myocarditis[10]

"AHA 声明"认为目前尚无足够的循证证据推荐使用心肌炎特异性免疫疗法,但 也注意到免疫疗法在许多研究中用于心肌炎急性失代偿期,认为即使仅有个案报道

基础,儿童心肌炎应用免疫治疗时需注意一些可帮助决策的关键特征,包括流行病 学、前驱病毒感染联合心肌炎急性期表现同时出现、可发展为急性炎症反应的活动 性病毒感染以及通过 PCR 检测到病毒持续存在。"AHA 声明"指出儿童心肌炎的常用 免疫疗法为静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和皮质类固醇激素。"AHA 声明"注意到 IVIG

在儿童和成人心肌炎治疗中均未得到充分研究,但大多数儿科医师熟悉 IVIG 且认 为其是安全的。有关 IVIG 治疗的 Meta 分析并未提供足够的证据,基于医院和科学 注册登记的大样本研究同样由于一些治疗细节的缺乏使得 IVIG 治疗的结果难以得 出。但"AHA 声明"指出有研究发现单纯用 IVIG 治疗急性病毒性脑炎伴发的心肌 炎,患者的超声心动图改变和生存率有显著改善。"AHA 声明"指出皮质类固醇激素 在成人心肌炎患者中进行了严格的随机对照试验,但多聚焦于慢性病程者;Mason 的里程碑式研究并未显示激素能够改善心肌炎患者的超声心动图改变或存活率[20], 但 Frustaci [21]的结果强烈支持免疫抑制剂用于成人无活动性病毒感染的心肌炎

自身免疫期。"AHA 声明"总结了一些无对照、无活检或 CMR 证据的儿童心肌炎小型 研究,发现使用泼尼松加硫唑嘌呤或环孢素可改善心肌炎患儿超声心动图的左心室 功能指标;但基于国家注册登记资料的多机构参与的大型研究并未显示出免疫抑制 剂对儿童心肌炎存活率有影响[22]"AHA 声明"提供了一份有趣的报告,描述了抗CD3 抗体与激素和丙种球蛋白共同应用于急性/暴发性心肌炎患者,临床未发现相 关感染并发症,66.7%的患儿存活且免于心脏移植,其心脏收缩功能有显著改善, 但有 33.3%的患儿病情恶化。"AHA 声明"指出已知对免疫治疗有效的其他心肌炎有 巨细胞心肌炎、结节病和嗜酸性心肌炎,皆对基于糖皮质激素的免疫抑制治疗有 效;继发于全身性自身免疫病的心肌炎应使用免疫抑制剂。风湿热和川崎病伴发的 心肌炎应遵循原发疾病的治疗,新冠病毒导致的儿童多系统炎症综合征的治疗可能 包括抗病毒药物、IVIG、皮质类固醇激素和其他抗炎药。

"AHA 声明"认为对于检出活动性病毒感染的儿童心肌炎患者,即使无足够证据 证明存在心肌内病毒感染,使用抗病毒药也是合理的,但建议根据传染病专家的推 荐意见选择抗病毒药,如用于单纯疱疹病毒感染的阿昔洛韦,用于巨细胞病毒和人 类疱疹病毒感染的更昔洛韦/伐昔洛韦,用于流感病毒感染的奥司他韦和巴洛西

韦,用于腺病毒感染的西多福韦,用于治疗严重呼吸道综合征冠状病毒的瑞德西韦 及用于治疗艾滋病和丙型肝炎的抗病毒药物。IVIG 对细小病毒有效。

总之,急性心肌炎患者的病情可迅速恶化,"AHA 声明"强调应合理和仔细的进 行分诊管理,收住可密切监测心血管状况的病房或把患儿转运到可提供包括 MCS 和 心脏移植在内的儿科心血管中心;若发现活动性病毒感染,应给予抗病毒治疗;免 疫治疗的启用应根据患儿个体情况综合决策;每个中心均应制定自己的多学科治疗 指南并不断进行更新。

随访

"AHA 声明"推荐应定期进行包括心电图、超声心动图和实验室检查在内的心脏 方面的随访,其频度与新诊断的心肌病急性心力衰竭患儿相似。"AHA 声明"认为对

于心室功能、炎症生物标志物或血液 PCR 检测病毒活性持续异常者,随访心肌组织 活检或 CMR 是合理的;若所有诊断性测试均正常,可考虑停用抗心肌重构药物。当 心肌炎患者的超声心动图正常时,CMR 有利于是否停用抗心肌重构药的决策,因 CMR 可发现心肌亚临床损伤和纤维化;但药物停用前心脏功能正常应持续的时间目 前仍不清楚。

"AHA 声明"强调需考虑心肌炎患儿的锻炼和活动的限制问题,建议在有活动性 炎症时,患儿不应参加竞技运动;对于罹患心肌炎的运动员,在其重新参加比赛

前,除反映炎症和心肌损伤的指标及反映心室功能和心力衰竭的指标正常外,尚应 行 24 h 动态心电图监测和运动试验,但应在病程的 3~6 个月后测试。

"AHA 声明"最后总结性指出儿童心肌炎的诊断和治疗仍存在重大挑战,其显著 影响患儿的全生命周期患病率和死亡率;鉴于心肌炎患者临床表现和预后的异质性 以及各种诊断和治疗选择的复杂性,基于改善预后的目的,呼唤更加科学严谨的多 学科研究,在诊断方面,应重视多种检测手段的意义,如组织标本的病毒 PCR 检 测、特异性生物标记物的测定、组织的免疫组化及 CMR 的解读,以进一步完善心肌 炎的诊断标准;同样,治疗的有效性研究也需设计适当的临床试验。


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