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儿童哮喘小气道功能障碍评估及治疗专家共识


时间: 2022/11/23 9:17:55 浏览量:683 字号选择: 分享到:

儿童哮喘是慢性气道炎症性疾病,其患病率呈逐年上升趋势,尽管其治疗方案 在不断更新,但疾病的控制水平仍不容乐观,这与气道炎症的认识不足和药物的使 用欠规范等方面有关。儿童哮喘发病机制为存在气道阻塞和可逆性气流受限,小气 道是肺内传导气流的重要组成部分,哮喘患儿小气道阻力可达总气道阻力的 50%以 上,是哮喘气道阻塞的主要部分,越来越多的证据表明,小气道阻塞也参与哮喘的 临床发作[1]。相关流行病学调查显示,25%~33%的哮喘患儿存在小气道功能障碍[2]。 小气道功能障碍更是与哮喘控制不佳、频繁哮喘急性发作、夜间哮喘,严重气道高 反应性、运动相关性哮喘及夜间过敏反应等有关[3,4,5],需要引起重视的是,轻度哮 喘患儿中已经存在小气道功能障碍。如何识别和评估小气道功能障碍是儿童哮喘诊 治中亟需重视的问题。

如何更好地对小气道气流阻塞进行检测一直困扰着呼吸生理学家和儿童呼吸专 科临床医师,即便在最近的哮喘共识中仍存有争议[6]。本专家共识将对小气道功能 障碍的认识和评估进行总结和归纳,以提升哮喘儿童小气道功能异常的早期识别, 并提出相应的治疗建议,进一步优化儿童哮喘的诊治方案。

小气道的概念及解剖生理特点

1.1 小气道的概念

气管树从气管进入肺泡大约分 23 级,从第 7~8 级开始,即进入直径<2 mm 的 小气道,故小气道定义为直径<2 mm、无软骨的气道,在解剖上相当于第 7~19 级支 气管;超过第 级支气管后的平行气道数量迅速增加,呼吸道通过增加总气道横截 面积来降低总阻力,整体小气道的阻力因此也急剧减小[7]。在健康成人中,小气道 阻力仅占总气道阻力的 10%~20%,但对于婴幼儿来说,其气道直径仅为成人直径的 一半,故其小气道阻力远远大于成人的小气道阻力,甚至可达总气道阻力的 50%以 上。因小气道直径较小,在出现感染后,潜在的气流阻力会增加[8]。在哮喘患儿 中,气管壁节段性或广泛性炎症及黏液分泌引起管腔阻塞[9],易造成小气道的气流 阻塞。

1.2 小气道的解剖生理特点

小气道管壁菲薄,炎症易于波及气道全层及其周围组织;缺乏神经调节和软骨 支持,平滑肌痉挛,管腔纤细,分泌物或渗出物易阻塞管腔;结构支撑体系薄弱, 弹力纤维破坏,易导致气道阻塞[10]。平滑肌痉挛不仅可以缩小小气道直径,还可缩 短其长度,增加其硬度,从而使顺应性减小,阻力增大[11]。小气道中黏膜纤毛减少 或消失,微生物、尘埃易沉积致黏膜损伤。在呼气相时,炎性渗出物可导致气道表 面张力增高,引起小气道陷闭,出现气体潴留。

哮喘患儿的小气道疾病被描述为细支气管壁、肺泡和血管周围间隙的细胞浸 润,杯状细胞上皮的增生,阻塞气管腔的黏液和炎性细胞聚集,平滑肌增厚和黏膜 下重塑[12]。小气道阻塞的生理特征包括气道过早关闭和空气滞留,肺内通气不均匀 以及气流受限[13]

儿童哮喘小气道功能障碍

小气道疾病的概念一直被认为是一个纵向的过程,随着时间的推移会逐渐加重 而表现出来[14,15]。小气道疾病是指一类原发于小气道的疾病,小气道及其周围组织 病变,由感染性或非感染性因素引起。由于既往认为小气道与肺部慢性疾病的发展 和控制几乎无关,小气道病变在慢性疾病的进程中,尤其在病变的早期,可以多年 积累而不被发现,因此小气道曾经被称为沉默区。在临床中也出现了大气道和小气 道之间脱节的情况,小气道更是被忽视多年,历史上认为小气道几乎是无关紧要 的。但在过去 20 多年,我们逐渐认识到小气道病变并非沉默,而是病变的早期状 态,或者说小气道病变并没有被有效地检测出来,而非真正的沉默。小气道疾病是 与哮喘等疾病密切相关的,尤其是在哮喘严重发作或哮喘频繁发作的患儿中,通过 合理的检测手段,小气道疾病值得进行靶向治疗。若不对小气道疾病进行及时干 预,可能会导致哮喘控制不佳。

哮喘患儿大、小气道均存在炎症和结构改变,而且小气道的炎症和结构改变是 导致气流受限的重要因素。小气道阻力相对较小,在出现哮喘临床症状前,已有广 泛的气道损伤和严重的气道阻塞。即便无明显临床症状并且肺功能正常的哮喘患 儿,亦有 1/3 存在肺泡通气异质性改变。哮喘特征性的气道炎症、气道重塑及气道 高反应,在中央气道、远端肺及肺实质均可见。小气道疾病何时"开始"或发生仍然 是一个关键问题,"更早"地去检测或发现它对临床是否有益,早期评估儿童肺功能 可能是儿童哮喘治疗的新热点,儿童肺功能发展轨迹更是成人慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary diseaseCOPD)发生和转归的主要关注点。

长期以来,人们一直认为大气道病变与哮喘有关,但小气道阻塞与大气道相关 指标,如第 秒用力呼气容积(FEV1)可无相关性,即其可独立于大气道的影响而存 在,并可推动哮喘的长期发展,对哮喘控制及其长期预后具有较大的临床意义[16]。 在致死性哮喘和中-重度哮喘患儿中均显示其气道有强烈的炎症反应,并且小气道 结构已经出现异常,周围气道管腔堵塞明显[17],考虑小气道可能是严重哮喘患儿气 道重塑的主要部位[18]。与肺功能正常的儿童相比,存在小气道疾病的哮喘患儿出现 哮喘症状加重和使用全身性糖皮质激素的风险明显增高[3]。同样,难治性哮喘也与 小气道炎症有关,肺泡一氧化氮(NO)的高水平与肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞呈正相 关,而且周围小气道的炎症在夜间哮喘发作和夜间肺功能恶化中起了重要作用[19]

哮喘的结构变化,如小气道功能障碍可能是一个重要的和相对被忽视的表型。 小气道功能障碍对严重哮喘影响的确切评估受到缺乏"金标准"的限制。然而,评估 小气道功能障碍的替代指标,包括生理学评估和影像成像技术等已表明小气道功能 障碍可导致哮喘症状增加,加重哮喘频发风险和哮喘严重程度。哮喘的治疗可能会 改变小气道疾病的发生率,并与哮喘控制相关[20]。成人对哮喘患者中小气道功能进 行了评估[2],包括肺活量测定、体积描记法、气体稀释法、脉冲振荡肺功能 (impulse oscillometry systemIOS)、高分辨率计算机断层扫描(high

resolution CTHRCT)、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)及气体稀释法测定等技术[21],发现大多数患者都存在小气道功能障碍。
儿童哮喘小气道功能障碍的评估方法

近几十年来,呼吸生理学家和儿童呼吸专科临床医师一直致力于研究相关的方 法和手段对哮喘儿童的小气道功能进行评估,以期对小气道功能障碍采取相应的措 施和治疗方法。目前临床上有多种检测小气道功能的技术。
3.1 肺通气功能检测

肺通气功能检测的相关参数可以大致了解气道阻塞的情况,其中 FEV被认为 是临床评估哮喘患儿气道阻塞和对治疗反应的金标准,反映小气道功能的指标主要 有流速-容积曲线上的 FEF50%FEF75%(FEF50%和 FEF75%分别为呼出 50%和 75%肺活量时的 呼气流速)和时间-容积曲线上的 FEF25%-75%[用力呼出肺活量 25%~75%之间的平均流 量,也称为最大呼气中段流量(maximum midexpiratory flowMMEF25-75)],主要受 远端小气道的影响。MMEF25-75 不仅能够反映气道阻塞,也是评价是否存在小气道疾 病的重要指标。

  典型哮喘患儿的肺功能为阻塞性通气功能障碍,依据哮喘是否发作及其发作时
病情的严重程度,肺功能可以表现为正常、轻度、中度和重度阻塞性通气功能障
碍。重症哮喘患儿所有参数下降,轻症患儿仅为某一个参数或某几个参数的降低,

完全控制的哮喘患儿肺功能多完全正常。通常有以下几种情况:(1)FEV降低幅度

最大,FEV1/用力肺活量(FVC)次之,FVC 轻度降低,呼气峰流速(PEF)降低,小气道

功能参数 FEF50%MMEF25-75FEF75%等降低;(2)FEV降低,FVC 同等程度降低,

FEV1/FVC 正常,PEF 及小气道功能参数降低;(3)FEV降低,FVC 正常,FEV1/FVC 

低,PEF 及小气道功能参数降低;(4)FEV1FVC 均正常,FEV1/FVC 降低,小气道功

能参数降低;(5)FEV1FVCFEV1/FVC 均正常,PEF、小气道功能参数降低,见于

轻度及年幼患儿,在给予支气管舒张剂或治疗后常能恢复至正常水平;(6)小气道

参数下降,FEV1FVCFEV1/FVCPEF 均正常,FEF50%MMEF25-75FEF75%等参数降低 [22]

FEV主要反映大、中气道的阻塞情况,不能全面评估整个气道。FVC 和慢肺活 量(slow vital capacitySVC)或称最大肺活量(VCmax)的差值或比值被认为是一 个评价远端小气道异常的间接指标,在 FEV及 FEV1/FVC 正常的中-重度成人哮喘患 者中,有 10%左右的患者存在 FVC 与 SVC 差值>10%[23],可以反映远端小气道在呼气 早期的陷闭情况,尤其是重度哮喘患者。但儿童在进行常规肺通气功能检查时,配 合程度较差,或质控要求不合格,故在使用该参数评价小气道功能时,需注意检查 完成的质量,尤其是呼气不足或用力程度不足的情况。所以与其他小气道参数相 比,其敏感性相对较差。

值得注意的是,小气道参数降低不等同于小气道疾病。依据目前指南,当 FVCFEV1PEFFEV1/FVC 在正常范围前提下,出现 MMEF25-75FEF50%FEF75%的下 降,此 项指标中有 项低于正常值下限(LLN)<65%预计值,方可判断为小气道疾 病[24]。若 FVCFEV1PEFFEV1/FVC 等参数低于正常,尤其 FEV1/FVC 在正常水平以 下,考虑已经存在有通气功能障碍,则无需再讨论小气道疾病的问题[25]。换言之, 小气道参数在很低的情况下,常同时存在 FEV1/FVC 或 PEF 的降低,此时肺功能正

确诊断应该为通气功能障碍。考虑上述两点原因,相关指南已经不再推荐对小气道
疾病进行严重度分级。

由于 MMEF25-75 更少地依赖患儿的呼气努力程度,并且与 FEV1/FVC 具有良好的相 关性,当小气道发生阻塞时二者可同时降低,但并非呈线性关系。在非用力呼气过 程中,流速下降水平比 FEV或 FEV/FVC 更明显。因此,通常认为它比 FEV或 FEV/FVC 更能反映小气道阻塞情况,与哮喘患儿的气道高反应性、临床病情等密 切相关。在哮喘患儿中无论有无临床症状,MMEF25-75 的改变均提前于其他常规肺功 能指标,对气道阻塞更为敏感。另外,当以 MMEF25-75 改善 30%作为舒张试验阳性指 标时,可显著提高舒张试验对儿童哮喘诊断的敏感性[4]MMEF25-75 结果受到大气道阻 塞和肺容积变化的影响,若 FVC 下降,即使无气道阻塞,MMEF25-75 也会随之下降, 检测结果差异性很大。另外,任何部位的气道陷闭和气体潴留均可引起 VCmax 下 降,目前尚无该指标在儿童小气道功能评价中的应用研究,因此单独使用其评价小 气道功能的价值有限,应结合残气量容积(residual volumeRV)和肺总量(total lung capacityTLC)进行综合判断。

3.2 IOS

通过不同频率下的 IOS 参数检测呼吸系统不同部位的气道阻力情况,其中 R5(5 Hz 时的气道阻力,代表总气道阻力)-R20(20 Hz 时的气道阻力,代表中心气道阻 力)X5(5 Hz 时的电阻抗)和电抗下面积(reactance areaAX)等是反映小气道疾 病的重要指标,在儿科中有很好的临床应用前景,尤其适用于 岁以下难以配合常 规肺通气功能检查的儿童。在对 IOS 报告进行解读时应注意,虽然其提供参数很 多,但较有临床意义的常用参数主要包括总阻抗(Zrs)R5X5AXR5-R20 及共振 频率(resonance frequencyFres)

电抗 是弹性阻力和惯性阻力综合后的结果,二者方向相反,低频下的电抗主 要反映的是弹性阻力,惯性阻力可忽略不计,且肺组织储存弹性能量主要在周边小 呼吸道,因此定义 X为周边弹性阻力。X能提供周边呼吸道的重要信息,小气道阻 塞及肺顺应性减低的疾病,如肺纤维化、肺气肿等可出现其负值明显增大。随着频 率增加,惯性阻力逐渐增大;在一定频率下,当弹性阻力和惯性阻力的绝对值相等 而相互抵消时,此时的频率称之为 Fres,即电抗为零时的振荡频率,此时呼吸阻 抗等于黏性阻力。故 Fres 是反映呼吸道黏性阻力增加的敏感指标,轻度周边呼吸 道阻塞的患儿,R没有显著变化时,Fres 即可表现增高[26]

ZrsR5X三个主要参数中,对 X参考值的推荐有 种:一是以实测值占预 计值的百分比表示(在儿童≤120%);二是以实测值表示,即 X实测值>预计值-0.2 kPa/(s·L)[27]。在电抗值很高的情况下,这 种方法计算所得结论一致,否则可能 出现用百分比方法判断为阻力升高,用实测值计算方法判断则为正常的不同结论。 在临床应用中儿童对此参数推荐采用实测值占预计值百分比的方法可能更为合理。 值得注意的是,在 IOS 测定技术中,所测定的内容是各种阻力,包括周边气道阻力 和中心气道阻力,其中周边气道阻力并不代表就是小气道阻力。

测量脉冲波在不同振荡频率下的阻力可以识别小气道的阻塞情况,目前普遍认 为,R代表总气道阻力,包含大气道和小气道,R20 代表大气道阻力,而二者的差值 (R5-R20)则是反映小气道阻塞的一个良好指标[28]

从 5 Hz 到 Fres 下的总电抗,称之为 AX,是反映电抗的综合指数[29]。其与周边 呼吸道的阻塞程度紧密相关,能够反映小气道阻塞程度,与 R5-R20 具有良好的相关 性,是反映呼吸系统顺应性的灵敏指标,随着年龄的增长,肺功能逐渐发育完善, AX 值逐渐降低[30,31]AX 的改善与气道高反应性的减低具有良好的相关性,提示 R5- R20 和 AX 是反映小气道功能的良好指标,尤其是 AXR5-R20 和 MMEF25-75 与气道高反应 性程度密切相关,而与 X相比,AX 反映小气道疾病相对更为敏感,AX 及 R5-R20 均 与喘息评分密切相关,而 X则无相关性。

3.3 体积描记法

体积描记法可提供与空气滞留和肺泡过度充气有关的静态肺活量的相关检测结 果,如 RVTLC 和 RV/TLC 等。RV 是当受试者用力呼气至功能残气量(FRC)位时的 残余肺容积,其与外周阻力的变化有密切关系,表明其可能与小气道功能相关。RV 和 RV/TLC 增高、FEV1/VC 和 TLC 正常、VCmax 和 FEV降低,均提示存在小气道阻塞 可能。2005 年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)肺功能指南认为出现这种 表现的肺功能结果,可能由于受试者检测时呼气不足所致,但也可能是与呼气早期 局部小气道的提前关闭有关[32]。虽然体积描记法可以很好地反映小气道陷闭及气体 潴留,但是该方法并非常规检查项目,需要患儿良好配合,在临床上限制了其应 用。

3.4 FeNO

NO 是一种内源性调节分子,广泛分布于全身,它的合成是由一氧化氮合酶 (NOS)等一系列酶介导的。诱导型 NOS 主要在整个肺的气道上皮细胞中产生,并在 Th2 介导的哮喘炎症过程中明显增高,而这种炎症通常是嗜酸性粒细胞介导的。因 此,FeNO 检测被认为是一种有效的非侵入性地检测生物标志物的方法,可以反映 Th2 介导的气道炎症。然而,要成为评估小气道疾病的有用标志物,必须将远端气 道肺泡一氧化氮(CaNO)与 FeNO 近端气道的水平准确地区分开来[31]。尽管目前已经 开发出相关数学方程式来区分 CaNO 与 FeNO,但其准确性和实用性仍存在争议。 3.5 气体稀释法

除了常用的肺功能检查方法外,还可以使用其他几种方法来明确小气道疾病的 存在。气体稀释法是一种非侵入性技术,可以通过计算呼出时已知吸入气体浓度的 变化来估算肺体积的方法。在氮冲洗试验中,单次呼吸法是吸入氮气至 TLC 位后, 测量呼出的氮气量。从肺部清除氮气的速率和数量可以区分由于小气道提前关闭或 是由于中央气道阻塞引起的通气不均匀。用这些技术检测出的气道不均匀性与哮喘 反复发作或哮喘控制不佳有关[33]

3.6 HRCT

HRCT 可以对直径>2 mm 的中、大气道的壁厚和管腔直径进行非侵入性直观的影 像学评估,这种方法是可重复的,并且与临床疾病严重程度密切相关。虽然 HRCT 成像受其分辨率的影响,目前尚不能直接评估小气道,但仍可以通过测量区域性空 气滞留的变化情况来间接评估直径<2 mm 的气道。小气道病变在 HRCT 中的表现有 直接征象和间接征象,直接征象主要表现为细支气管壁增厚、细支气管扩张及管腔 内黏液嵌塞的表现,如小叶中心结节、树芽征等;间接征象主要表现为"马赛克"样 灌注及空气潴留。

肺内呼吸性细支气管发生病理改变,会出现细支气管的管壁增厚、管腔狭窄及 扩张,局部因通气不良造成空气潴留,伴行血管会出现反射性局部低灌注,血流重 新分布到正常区域内。因此,肺野内小气道病变区域出现楔形或不规则状高、低混 杂密度区域,其中低密度区域为通气不良、空气潴留、肺血流灌注不良所形成,闭 塞性或不完全闭塞性小气管炎形成气道活瓣作用,周围肺小动脉分支随之减少;相 对密度增高区域为正常区域,气道通气及血流灌注均为正常,以上二者相互交错存 在,形成小气道疾病特征性的影像表现[34]

对于小气道疾病,CT 的定量测量评估主要包括以下几个方面:气道管壁和管 腔的测量(主要为大气道的测量)、对肺密度改变的定量分析[肺气肿的程度(LAA%)] 和呼吸时相肺容积及实质密度变化的测量。

用 HRCT 多平面重组测量段支气管及亚段支气管管壁的平均管壁厚度(wall thicknessWT),支气管壁厚度与肺气肿进展有关,其厚度每增加 1 mm,病情严 重度就会增加 1.8 [35]。支气管 WT 测量是 CT 评价小气道病变的定量方法,但存在 选择支气管的主观性,结果变异率大。支气管管壁面积(wall areaWA)是用气道 外壁直径减气道内壁直径计算得到环形面积。气道管壁面积百分比(WA%)=(气道管 壁面积/气道总面积)×100%WA%会随着气道阻塞程度的加重而增大,并且与肺功 能参数有很好的相关性。

吸气相肺 CT 体素衰减小于-950 Hu 的肺容积百分比(%LAA-950ins)和呼气相低 衰减区小于-856 Hu 的肺容积的百分比(%LAA-856exp)是通过量化设定肺组织的 CT 密度(用密度单位 Housefield unitHu 表示)阈值下的肺低衰减区域的肺容积百分 比来客观地评估慢性阻塞性肺疾病的空气潴留情况,并通过与组织病理学的相关性 进行验证[36],与 FEV1/FVC 及 FEV显著相关[37]。特别是呼气相 HRCT 影像表现尤为突 出,其可表现为病变部位密度不均匀,可表现为三角形、补丁状低密度影与高密度 肺组织影镶嵌存在,形成"马赛克"样灌注[38],这种病变发生区域多为两肺下叶,胸 膜下居多,支气管旁也可分布,两肺还可伴有树芽征。当哮喘患儿在 RV 处屏住呼 吸时,可以看到低衰减区域与高衰减区域混合,从而形成黑白"马赛克"图案。低肺 衰减区域表示滞留在关闭的气道外周的空气,并且容易与高衰减肺区域区分开,空 气通常通过专门通道排出[39]HRCT 对小气道的成像具有优势,研究已较为广泛和成 熟。但 HRCT 因其曝光条件要求较高,辐射剂量较大,儿童正处在生长发育期,对 辐射损伤敏感,降低辐射剂量对儿童尤其重要。

3.7 磁共振成像

磁共振成像是另一种非侵入性检查方法,其优点是没有电离辐射暴露,缺点是 对比度分辨率较差,在观察小气道方面的价值有限。目前可以通过吸入氦气直接显 示肺部空间,分析通气量分布情况,估计不通气肺组织的百分比。在健康肺中吸入 氦气显示均匀分布,呈现均匀的白色。在存在阻塞性气道疾病的情况下,气道提前 关闭导致肺组织不能充盈氦气,阻塞远端的区域呈现黑色。这些通气障碍与 MMEF25- 75 值相关,可以一定程度地反映小气道疾病[40]

不同肺功能检测方法对小气道功能评估都有着一定优势,但也存在一些缺陷。 利用肺活量测定法的相关参数的"组合"可对临床哮喘患儿进行预测,目前已经成为 成人制定哮喘治疗方案的重点,可供儿童借鉴。其中,运用肺通气功能和脉冲振荡 的"组合"测定,若 FVC 实测值低于 LLNMMEF25-75<65%预计值,并且在吸入支气管舒

张剂后 FVC 升高≥10%且 R5-R20 升高>35%,对提示存在小气道疾病有很好的特异性 [5]。与 CT 定义的小气道阻塞相比,肺活量测定法、IOS 和人体体积描记法可以更有 效地检测出小气道流量异常[41]
儿童哮喘小气道功能障碍的治疗

  儿童哮喘的治疗主要是控制气道炎症,避免哮喘反复发作。直接或系统地治疗
广泛性小气道阻塞的方法包括药物和非药物治疗。药物治疗中除了常规哮喘控制和
维持药物外,还包括了免疫调节等方法。

根据全球哮喘防治创议(GINA)或儿童哮喘指南要求使用吸入性糖皮质激素 (ICS)是许多轻度和所有中-重度哮喘患儿的治疗方法。针对哮喘患儿增加个性化治 疗小气道功能障碍,通常的方法是增加 ICS 的剂量或增加使用长效 β受体激动剂 (LABA)。一种经验性的治疗方法可能包括在较低剂量的 ICS 上添加 LABA 和长效抗 胆碱能药物(LAMA),以最大程度地舒张支气管,以使 ICS 向远端气道输送。或在小 剂量 ICS-LABA(±LAMA)基础上添加小颗粒二丙酸倍氯米松氢氟烷烃吸入器(HFA)治 疗,并考虑换用其他 ICS-LABA 药物制剂也是一种替代方案。在第 至第 级的哮 喘患儿中,添加白三烯受体拮抗剂(LTRA)可以作为哮喘的治疗手段之一。下调小气 道中白三烯受体活性,能减少肺部的空气滞留[39],但当前有关 LTRA 导致行为问题 的药物警告可能会限制其临床应用。

在常规糖皮质药物中,ICS 伴或不伴 LABA 的抗炎治疗是控制持续性哮喘的基 石,吸入技术是哮喘治疗的关键组成部分,正确的吸入装置选择和强调正确的吸入 技术,有利于改善哮喘患儿的气道疾病。然而,尽管接受高剂量 ICS/LABA 的联合 治疗,仍然有部分的哮喘患儿无法获得最佳的控制效果。对于小气道疾病的患儿, 特别对于那些患有严重哮喘的患儿,抗炎治疗需要达到并解决整个受炎症影响的气 道,因此选择治疗方法时,吸入装置的有效性显得非常重要。任何局部吸入药物的 功效取决于药物在疾病部位的弥散程度,针对严重哮喘中的小气道炎症治疗至关重 要,因为小气道的总表面积远远超过了大气道的表面积。药物的肺部沉积受吸入颗 粒大小的影响,其以质量平均空气动力学直径(MMAD)来衡量。ICS 细颗粒的定义为 直径≥2 μm 且< 5 μm 的 MMAD,可通过干粉吸入器(DPI)或 HFA 的悬浮液输送。 MMAD<2 μm 的超细颗粒药物有多种类型,但目前可及性较差,吸入用倍氯米松福 莫特罗气雾剂 MMAD 为 1.4~1.5 μm,肺部沉积率可高达 31%,但尚无在 12 岁以下 儿童中使用的经验。吸入装置的类型、MMAD 和肺部药物沉积情况见表 1。患儿因 素,包括吸入装置技术、吸气量和流速均影响药物向肺部的输送。

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4.1 药物治疗

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4.1.1 常规哮喘治疗药物

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1

吸入性糖皮质激素的颗粒大小和肺内沉积率比较[7]

Table 1

Comparison of particle size and lung delivery among selected inhaled corticosteroid therapies[7]

目前已利用成像技术来显示和量化肺中气溶胶的沉积,使用伽玛闪烁显像的研 究里程碑式地将 HFA 与 CFC(Chloroflurorcarbon)吸入方式进行了比较,HFA 吸入 显示约有 40%的口咽沉积,达到包括小气道在内的肺部沉积有 60%,相比之下,使 用含氯氟烃的设备的吸入装置的肺部沉积率<10%,并且主要沉积在大气道中。因 此,在较大颗粒直径的药物制剂中,为达到改善肺功能或其他临床表现所需 ICS 的 剂量将更高,并且为达到 FEF25%-75%的等效改善,含氯氟烃的吸入装置将需要的药物 剂量是 HFA 吸入装置的 3.2 倍。而超细颗粒给药方式在控制哮喘、改善生活质量和

肺功能方面具有优势[42]。在中-重度哮喘患儿中,以超细颗粒形式递送的 ICS/LABA 联合用药对症状和病情改善都要优于由 CFC 或 DPI 输送药物的方式[43]。超细颗粒 ICS 也比细颗粒 ICS 更能改善气道高反应性,较小的粒径还可以改善速效支气管扩 张剂吸入在肺内的分布[44]

小气道炎症标志物的评估支持超细颗粒 ICS 吸入器在小气道疾病中的应用。在 针对小气道炎症的治疗中,轻-中度哮喘患儿在用超细 HFA 氟尼缩松治疗后进行支 气管黏膜活检,显示白细胞介素-5、嗜酸性粒细胞趋化因子、中央和外周气道中的 嗜酸性粒细胞的表达均显著减少,这可能与 MMEF25-75 的改善有关[45]

4.1.2 生物制剂和特异性免疫治疗

GINA 中指出,第 级哮喘患儿可以使用生物制剂,是中-重度哮喘患儿的一种 选择。关于严重哮喘中使用生物制剂的最新指南[46],指出长期使用全身生物调节剂 可以减轻小气道炎症,并最终减少小气道气流阻塞。

儿童哮喘中特异性免疫疗法(AIT)的疗效逐渐让大家有所认识,但在严重哮喘 中 AIT 具有一定的风险。无论是对大气道还是小气道,AIT 对改善肺功能的有力证 据都是比较有限的。
4.1.3 其他哮喘治疗药物

虽然小剂量茶碱具有抗炎作用,但目前已不鼓励在儿童中长期使用。大环内酯 类抗生素对低表型哮喘治疗可能获益,但目前儿童 型低表型哮喘很少引起关注, 故在儿童哮喘中也不建议常规使用[47]。噻托溴铵可作为哮喘早期治疗的附加治疗药

物,已经证实在>12 岁哮喘患儿中是一种有临床前景的附加治疗手段[48],但在儿童 哮喘中的主要困难是吸入装置问题。白三烯合成抑制剂,如齐列酮,抑制白三烯合 成优于受体拮抗剂,目前在美国已经被批准用于 12 岁及以上哮喘的治疗。但所有 的这些药物,对有关小气道的肺功能参数改善还有待进一步研究[49]

4.1.4 中医治疗

中医辨证治疗对改善小气道气流受限有一定的疗效。如应用补肺健脾方治疗哮 喘缓解期患儿后,小气道功能指标(FEF50%FEF75%MMEF25-75)有明显改善,实测值占 预计指百分比有明显升高,达到正常范围,说明中医辨证治疗可减轻哮喘缓解期小 气道炎症,减少气道重塑,减少哮喘复发,使哮喘患儿症状长期缓解[50],提示中西 医的联合治疗在临床上显现出较好的疗效,中医药在哮喘领域有更大的发展空间。 4.2 非药物治疗

  哮喘治疗的目标是控制症状、降低未来风险和提高生活质量。在过去的几十年
中,基于指南的药物疗法,如吸入糖皮质激素和支气管舒张剂的作用得到了广泛的
研究。但除药物治疗外,呼吸康复以及对环境、饮食、体质量控制等,可作为哮喘
患儿小气道功能障碍治疗的补充手段。

特别是肺康复,作为哮喘患儿的非药物治疗日益受到大家的重视。ATS/ERS 2013 年提出的肺康复的定义为一种基于对患儿全面评估,并量身定制的个体化综 合干预措施,包括但不限于运动训练、教育和行为改变,旨在提高慢性呼吸疾病患 儿心理及生理状态,并促使患儿长期坚持以促进健康的活动[51]

肺康复治疗是一个整体的治疗过程,其中呼吸模式的调节内容包括呼吸速度、 呼吸深度、气流速度、呼吸时间、呼吸间隔时间、呼吸节律和类型。呼吸模式调节 可增加小气道的压力,使等压点向大气道移动,防止小气道过早塌陷闭塞,有利于 肺泡内残气呼出[52],并且能增加副交感神经兴奋性,降低细支气管平滑肌张力,减 少气道阻力[53]。另外,加强有氧运动可以优化步行相关的骨骼肌功能,改善心肺适 能、运动能力和体力活动,提高哮喘患儿的运动耐力和适应能力。无论是水中还是 陆地上的有氧运动,患儿身体活动适应性的增加和有氧能力的提高都是相似的。此 外,与陆上运动相比,水中有氧运动能显著提高运动耐力,提高机体的摄氧能力, 改善肺功能,增强心肺适应能力,这可能与静水压和水温结合导致心排出量增加, 痰黏稠度降低,呼吸频率增加,从而增加肺部气体交换率等有关[54]

  在药物治疗基础上加强对患儿运动训练、呼吸训练、呼吸肌训练及心理康复,
可有效控制哮喘症状、减少哮喘发作、改善心理状况,可提高患儿的生活质量和减
少医疗费用。但目前肺康复治疗在儿童中尚未普遍开展,部分医务工作者对儿童肺
康复治疗缺乏认识,肺康复治疗仍需加强推广。

除此之外,几乎所有的指南或专家共识均强调哮喘儿童需要有效的环境控制, 以最大程度地减少环境相关的哮喘发作,并改善肺功能以达到哮喘控制[55]。但相关 环境控制哮喘研究对期望达到的室内和室外的装修建议是十分苛刻的,并且室外过 敏原的种类和污染物太多,无法进行有效的环境控制。未来的哮喘治疗指南或专家 共识中可能会包括关于环境控制的部分,2020 年美国哈佛医学院儿科医疗保障研 究中心及儿童过敏研究中心等将"发现和消除环境诱因"列为重要组成部分[56]。当存 在严重的过敏原(如尘螨、宠物毛发等)时,可能会影响小气道的肺功能水平。

儿童哮喘和肥胖之间的关系研究已有 20 余年的历史。体质量控制在哮喘控制 中的益处可能来自肺功能的改善。补充维生素 和可溶性高纤维饮食对哮喘治疗有 积极的作用,并且有可能作为一种抗炎方法。为了更好地补充维生素 D,增加对哮 喘患儿的获益,可以使用更高剂量的维生素 D,建议>1 000 IU/d。高纤维饮食在 哮喘动物模型中也有积极的发现[57],高纤维饮食可能成为针对小气道疾病护理的整 体"方法"的一部分。

儿童哮喘小气道功能障碍临床实践建议

由于小气道功能障碍是哮喘的一个高度普遍的关键特征,在哮喘评估中可以通 过简易诊断方法初筛和组合法全面系统评价。小气道功能障碍简易诊断方法是指早 期病变时临床可无症状和体征,通气功能改变也不显著,FVC 及 FEV1/FVC 尚在正常 范围,但 MMEF25-75FEF50%和 FEF75%可显著下降,说明对通气功能的影响主要是呼气 中、后期的流量受限;当 MMEF25-75FEF50%FEF75%三项指标中有 项低于 LLN(65%预 计值),可判断为小气道功能障碍,其中 MMEF25-75 对评估小气道功能更为准确。小 气道功能障碍组合法评价是指在肺通气功能检测基础上,联合 IOS、人体体积描记 法和 HRCT 综合评价。

由于不同的评估技术都有一定的局限性,肺通气功能检测结果与儿童的配合程 度密切相关,单次的检查结果很难精准评估,需要多次检测及结合舒张试验来增加 结果的可靠性。临床问题复杂多变,合并支气管肺发育不良、胸部手术、重症肺 炎、骨髓移植、放化疗、气道畸形、自发性气胸及重症和难治性哮喘等问题会影响 判断,CT 扫描虽然会增加成本和辐射,但对整体评估小气道有益,早期明确诊断 对治疗的选择及预后判断有意义。一些严重的肺部疾患对小气道功能的影响往往是 长期和持续存在的,在哮喘治疗的降级和停药的决策中,往往会遇到小气道参数短 期的"天花板效应",很难恢复到正常数值,就需要结合临床控制的实际情况综合评 价,避免造成过度治疗。

哮喘儿童出现了小气道功能障碍,可以根据年龄、原有的治疗方案和哮喘控制 情况综合分析,如果年龄≥12 岁,可以尝试超细颗粒的吸入制剂治疗,或较低剂 量的 ICS 上添加 LABA 和 LAMA 治疗;对于<12 岁儿童,可以尝试升级治疗,增加 ICS 的剂量、增加使用 LABA 和添加 LTRA 都是选项,辅以环境控制、肺康复等综合 治疗。但值得注意的是,每 3~6 个月需要评估新的治疗方案是否到达预期,同时兼 顾药物的不良反应。如果 3~6 个月治疗无反应,需要重新评估"小气道功能参数降 低"还是"小气道功能障碍",避免造成过度治疗。

  小气道功能障碍在儿童哮喘中很常见,尤其是在那些病情严重或症状频繁发作
的患儿中,应考虑使用能够优化治疗小气道疾病的药物、吸入装置等相关的治疗手
段。随着对小气道在哮喘中重要性的不断认识,哮喘的临床监测和治疗应覆盖更为
广泛,以利于哮喘整体控制的进一步提高。


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