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欧洲过敏和临床免疫学会重症哮喘生物制剂治疗指南解读


时间: 2022/11/16 9:24:12 浏览量:479 字号选择: 分享到:

2015 年欧洲过敏和临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical ImmunologyEAACI)制定了生物制剂的立场文件[1]。由于治疗方法的 发展、临床证据的积累及指南制定方法的进步,EAACI 在 2020 年制定了针对 T2 型重症哮喘 种生物制剂的指南。遵循 GRADE 评价方法,为每种生物制剂提供 建议,并提出生物制剂的临床管理办法及今后的研究方向。现就该指南[2]涉及的 儿科内容进行解读。
重症哮喘的疾病负担和定义

哮喘是一种异质性的下呼吸道慢性炎症性疾病,是儿童中最常见的慢性疾 病[3]。重症哮喘占儿童哮喘的 2.5%[4],与死亡率的增加、住院率的增高、生活质 量的降低和医疗费用的增加相关[5,6,7]。在儿童中,重症哮喘所需医疗资源为所有 哮喘儿童医疗资源的一半。重症哮喘增加了哮喘患儿的死亡风险,并且与成人 时期慢性阻塞性肺疾病的发生有关[4,8,9,10,11]

哮喘单一疾病的概念已被复杂的生物网络模型所取代,这个复杂的生物网 络受外部和内部因素影响,具有不同但关联的免疫-炎症途径[12]2014 年欧洲呼 吸学会(European Respiratory SocietyERS)与美国胸科学会(American Thoracic SocietyATS)将重症哮喘定义为:在哮喘诊断明确且合并症得到处 理的前提下,需使用大剂量吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroidICS) 联合 种控制药物(/或全身性糖皮质激素)来维持哮喘控制,或上述治疗仍未 控制的状态[13]。根据 Th2 细胞水平和 型固有淋巴细胞活性,重症哮喘可分为 Th2 高表达型(T2 )和 Th2 低表达型(低 T2 /非 T2 )[14,15]EAACI 进一步将 T2 型重症哮喘分为以下 [16,17,18]:(1)嗜酸性粒细胞哮喘:痰嗜酸性粒细胞计 数>1%;血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL;呼出气一氧化氮(FeNO)≥20 ppb[19]; 满足上述任一项者即为嗜酸性哮喘。(2)过敏性哮喘:因长期暴露于空气过敏原 而出现哮喘症状的中-重度哮喘患者;血清总 IgE 水平为 30~1 300 IU/mL 且 ICS 或其他控制药物不能充分控制的患者。

儿童重症哮喘在大多数情况下与空气变应原致敏、过敏性鼻炎、食物过 敏、嗜酸性气道炎症、暴露于环境烟雾和气道重塑有关[20]。但对其内型和生物 标志物的了解相对较少。该指南提出对重症哮喘的管理首先要识别过敏型、嗜 酸性粒细胞型和低 T2 /非 T2 型哮喘[21]。但这种基于血液或痰中的嗜酸性粒细 胞、FeNO 和 IgE 等生物标志物的分类方法[21,22,23],是否会减轻重症哮喘的疾病负 担,尚需进一步研究。

目前研究中以 T2 型哮喘为靶点的生物治疗药物种类较多,被批准用于临床 治疗重症哮喘的生物制剂有以下 种,作用位点见图 1[24]: Benralizumab、 DupilumabMepolizumabOmalizumab 及 Reslizumab,用法及用量见表 1(按 字母顺序排列)

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1

T2 型哮喘的标志物和生物制剂

Figure 1

T2 inflammation in asthma and available biologics
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1

被批准用于临床治疗重症哮喘的生物制剂的用法及用量

Table 1

Summary of regulatory approvals for biologicals in severe asthma

批准临床应用的5种生物制剂 2.1 Benralizumab

白细胞介素-5(IL-5)是嗜酸性粒细胞生长、分化、募集、激活和存活的主 要细胞因子之一。Benralizumab 是一种 IgG1κ 人源性单克隆抗体,通过其抗 原结合片段结构域与 IL-5 受体的 α 亚单位结合,阻断 IL-5 与其受体的结合, 从而抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的分化和成熟。此外,Benralizumab 能够通过其 IgG 受体 FcyRIIIa 的 Fc 结构域与 NK 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞结合,诱导 循环和组织中嗜酸性粒细胞产生抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用[25]。 Benralizumab 的双重作用能够迅速消耗嗜酸性粒细胞,强于其他抗 IL-5 单克

隆抗体对嗜酸性粒细胞的消耗作用。
在 
12~17 岁重症嗜酸性哮喘儿童中,Benralizumab 能够减少重症哮喘的

急性发作(条件推荐)、改善哮喘控制(条件推荐)、提高生活质量(条件推荐)以 及改善肺功能(条件推荐)Benralizumab 被证实具有良好的安全性,但在流行 地区应定期筛查寄生虫感染。血嗜酸性粒细胞计数越高,Benralizumab 对哮喘

急性发作、哮喘控制、生活质量及肺功能的预期疗效越显著。过敏状态和总 IgE 水平不能预测 Benralizumab 的疗效。Benralizumab 可推荐用于嗜酸性哮喘

合并慢性鼻窦炎-鼻息肉(CRSwNP)的患者,减少哮喘加重(条件推荐)和改善肺功 能(条件推荐)
2.2 Dupilumab

IL-4 和 IL-13 是 T2 炎症的关键细胞因子[26,27,28]IL-4 在 Th2 细胞增殖、细 胞因子产生和 IgE 合成中起重要作用[29]IL-4 和 IL-13 可降低中性粒细胞的趋 化和效应功能[30,31](IL-4Rα/γc;IL-4 特异性)和 (IL-4Rα/IL-13Rα1;IL-4 和 IL-13 特异性)受体的配体能够激活一系列信号转导通路,参

与 IgE 类别转换、Th2 细胞分化和 M2 巨噬细胞极化相关基因表达的调节 [14,28,32,33,34]

Dupilumab 是以 IL-4Rα 为靶点的人 IgG4 单克隆抗体[27]。其疗效在特应性 皮炎、哮喘和 CRSwNP 等疾病中得到证实。EAACI 指出 Dupilumab 在 12~17 岁 重症哮喘儿童中可达到减少病情恶化(条件建议)、改善哮喘控制(条件建议)、 提高生活质量(条件建议)、减少口服糖皮质激素(OCS)用量(强烈建议),改善肺 功能(强烈建议)以及减少急救药物使用(条件建议)的目的。并且血中嗜酸性粒 细胞和 FeNO 越高,Dupilumab 在减轻病情恶化和改善肺功能方面的临床疗效就 越好。在特应性皮炎患者中收集到不超过 年的安全性数据证实 Dupilumab 具 有良好的安全性,但仍需监测与其相关的不良事件。在儿科人群尚需更多数据 进一步评估其有效性和安全性。

2.3  Mepolizumab

Mepolizumab 是针对人 IL-5 的高亲和力和特异性的 IgG1 型 κ 人源化单克 隆抗体。通过阻断 IL-5 与嗜酸性粒细胞表面表达的 IL-5 受体复合物的 α 链结 合,抑制 IL-5 信号,减少嗜酸性粒细胞的成熟、活化、增殖及募集[35]。在 1217 岁重症嗜酸性哮喘儿童中,Mepolizumab 能够减少哮喘急性发作(条件推 荐)、减少或停用 OCS(条件推荐)、改善肺功能(条件推荐)以及提高生活质量 (条件推荐)。血嗜酸性粒细胞计数越高,Mepolizumab 对哮喘急性发作的作用

就越好(条件推荐)。经长达 年的安全性数据证实 Mepolizumab 具有良好的安 全性。在流行地区需对使用 Mepolizumab 的患者进行寄生虫感染筛查。目前 Mepolizumab 在 6~11 岁重症嗜酸性哮喘患者及重症过敏性哮喘患者中的安全 性及有效性数据尚不充分。

2.4  Omalizumab

Omalizumab 是治疗过敏性哮喘的第一种生物制剂,其作用机制是与游离的 IgE 结合,减少其与肥大细胞、嗜碱性粒细胞和抗原提呈细胞上 IgE 高亲和力 受体(FCεRI)结合[36]IgE 是早发性哮喘的重要生物标志物,并且在非过敏性晚 发性哮喘患者中也会升高。IgE 的多克隆表达模式常与嗜酸性粒细胞的增高有 关[37,38]。先天免疫反应对哮喘表型也有显著影响。呼吸道上皮细胞释放 IL-33 和 胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietinTSLP)通过 ST2 受体激

活 ILC2sILC2s 和 Th2 细胞释放 T2 细胞因子,导致 淋巴细胞激活、IgE 形 成、肥大细胞脱颗粒及嗜酸性粒细胞的募集[33,39,40]Omalizumab 可间接下调嗜碱 性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上 IgE 高亲和力受体的表达,降低 T2 细胞因 子的产生并抑制嗜酸性粒细胞炎症反应[41]。并且 Omalizumab 能够将 IgE 从高亲 和力的 IgE 受体上分离[42]IgE 受体与 pDCs 结合可抑制其抗病毒活性,

Omalizumab 能够使 IgE 数量及受体减少,增强 pDCs 的抗病毒免疫反应[43],加强 机体对病毒诱导哮喘急性发作的预防和治疗[44,45]

在 岁以上重症过敏性哮喘儿童中,Omalizumab 能够减少哮喘急性发作次 数(条件推荐)、减少 ICS 的使用(条件推荐)、改善哮喘控制(条件推荐)以及提 高生活质量(条件推荐)。在长达 10 年的安全性数据中被证实具有良好的安全 性,但仍需在前 次给药后的 60 min 内监测有无过敏反应。在 6~11 岁重症过 敏性哮喘儿童中,Omalizumab 的作用效果不受血清 IgE 水平的影响(条件推 荐),能够减少病毒感染诱导的急性发作(条件推荐)。在 12~17 岁重症过敏性 哮喘儿童中,Omalizumab 能够减少急救药物的使用(条件推荐)Omalizumab 可 以控制哮喘相关的并发症,如过敏性鼻炎、慢性食物过敏性荨麻疹及 CRSwNP 等 (条件推荐)。并且 2020 年 ERS/ATS 指出外周血嗜酸性粒细胞≥260/μL 和/

FeNO≥19.5 ppb 的 12~17 岁儿童重症过敏性哮喘更可能从抗 IgE 治疗中获 益。
2.5 Reslizumab

Reslizumab 是 IL-5 拮抗剂,其结合表位不同于 Mepolizumab,体外作用更 强[46]。在成人重症哮喘患者中血嗜酸性粒细胞计数越高,Reslizumab 对肺功能 和哮喘控制的预期效果越好。Reslizumab 能够改善哮喘控制,提高生活质量, 但由于缺乏与儿童相关的数据,因此该指南并未提出 Reslizumab 用于儿童重症 哮喘的相关内容。

2.6 生物制剂有效性和安全性的比较

哮喘严重程度、过敏状态、肺功能、嗜酸性粒细胞计数、急性发作病史及 哮喘持续时间均是影响治疗效果的重要因素。基础急性发作率(试验前 )或 安慰剂组急性发作率(实验期间)也是影响因素之一。并且不同实验纳入或排除 标准不同,试验结果不同,进而无法对不同生物制剂的治疗效果进行比较。

生物制剂治疗T2型重症哮喘的临床决策

在对重症哮喘进行准确诊断,正确处理合并症和影响因素前提下[13,47],该指 南提出了一个临床决策流程(图 2[2]),可帮助临床医师根据表型特征、生物标志

物及药物价格等因素选择相应的生物制剂。在部分患者中,急性发作次数在短 时间内不会显著减少,需使用综合评价指标来定义有效性[48,49]。由于目前尚无有 效性的明确定义,EAACI 建议根据个性化原则,结合患者经济水平、给药方式 及用药周期等因素建立个性化哮喘控制目标。未达到哮喘控制目标的患儿应重 新评估气道高反应性及炎症类型。

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2

T2 型重症哮喘患者生物制剂使用的临床决策树

Figure 2

Decision tree guiding biological use for patients with uncontrolled T2 severe asthma
研究中治疗重症哮喘的生物制剂
4.1 T2型重症哮喘为靶向的其他生物制剂

GATA 结合蛋白 3(GATA-3)是 Th2 免疫激活途径的上游转录因子,可激活 T

淋巴细胞,调控细胞因子表达。SB010 是 GATA-3 的特异性 DNA 酶,能够进入到 细胞内[50],干扰 mRNA 表达进而调控 GATA-3[51]。但在重症哮喘患者中仍需进一步 研究证实其安全性及有效性。

TSLP 是上皮源性细胞因子,可激活 T2 炎症免疫细胞的级联反应[52]TSLP 介导的信号通路是治疗重症哮喘的潜在治疗策略。 Tezepelumab(AMG157/MEDI9929)是人 IgG2λ 单克隆抗体,能够与 TSLP 结合, 阻止 TSLP 受体的激活,抑制树突状细胞的成熟和 CCL17 的产生[53]。目前处于III 期临床试验过程中。

IL-33 也是上皮起源的 Th2 免疫途径的重要细胞因子,抗 IL-33 抗体 REGN3500(SAR440340)能够达到改善哮喘控制的目的,并且在血嗜酸性粒细胞水 平≥300/μL 的患者中效果最明显。GSK3772847(NCT03207243)和 Etokimab 

前正处于II期临床实验。IIb 期临床实验发现,Etokimab 可缓解花生过敏所致 的哮喘发作[54]。但关于阻断 IL-33 及其相关受体治疗重症哮喘尚需进一步研究 证实。
4.2 T2/T2型重症哮喘的靶向生物制剂

低 T2 /非 T2 型哮喘目前没有被广泛接受的明确定义。在大多数情况下,

非 T2 型的定义是缺乏 T2 炎症标志物,以气道中性粒细胞或少粒细胞浸润为特 征[55]。与 T2 型重症哮喘相比,这类患者对类固醇的反应差,并且不适合接受抗 IgE 或抗 IL-5 等的 T2 靶向生物制剂治疗。现阶段针对低 T2 /非 T2 型重症哮

喘的生物治疗靶点主要包括 TNF-α 及其受体、IL-17 受体、Th17 通路、CXC 型 趋化因子受体 2(CXCR2)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-17 受体 单克隆抗体 Brodalumab[56]IL-23A 单克隆抗体 BI655066[57]CXCR2 拮抗剂 SCH527123[58]及 GM-CSF 新型高亲和力单克隆抗体 KB003[59]等相关靶向生物制剂对 重症哮喘的治疗效果及安全性正处于研究阶段。

小结

  生物制剂的靶向治疗是哮喘的重要治疗方式,为难以控制的重症哮喘提供
了治疗途径。基于对重症哮喘免疫炎症机制的深入理解以及生物制剂和小分子
药物的快速发展,现所有重症哮喘治疗指南均建议基于重症哮喘表型的靶向治

疗。针对 T2 型重症哮喘的生物制剂已逐渐应用于临床。但低 T2 /非 T2 型重 症哮喘生物制剂的有效性和安全性尚需进一步验证。生物制剂治疗儿童重症哮 喘的相关数据常由成人类推而来,缺乏长期的安全性研究。并且目前儿童重症 哮喘诊断标准尚不统一、参加随机安慰剂对照试验人群有限及儿科科研要求严 格,儿童重症哮喘的新药研发充满了挑战。

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