呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide,eNO)目前被认为是气道II型炎症 的生物标志物[1],其不仅能反映气道炎症水平,还能预测糖皮质激素及II型炎症 相关单克隆抗体的治疗效应、评估抗炎效果、预测急性加重,并具有无创、便 捷的优点。自 2005 年以来国内外制定了多项测定技术标准与临床应用指南[2,3], 并推荐用于儿童支气管哮喘(简称哮喘)、慢性咳嗽、婴幼儿喘息等疾病的诊疗 [4,5,6]。目前临床上常规检测的是呼出气流速为 50 mL/s 时的 eNO 浓度,即 FeNO50(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 50 mL/s flow rate)。本文以下内容中 FeNO50 均简称 FeNO。
随着 eNO 检测的广泛应用,临床上发现单一的 FeNO 不能全面反映整个气道 炎症水平。2017 年欧洲呼吸学会在完善 FeNO 检测的基础上,推荐并规范了小 气道 eNO[CaNO(concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region)、FeNO200(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 200 mL/s flow rate)]和上气道 eNO(fractional concentration of nasally exhaled nitric oxide,FnNO)的测定技术[3],从而使得 eNO 检测更为全面。在 我国除 FeNO 外,尚无 CaNO、FeNO200 和 FnNO 的测定技术标准与临床应用的相关 指南。为此,中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家,参考 国内外最新发表的相关共识、指南及多项研究结果,以临床问题为导向,凝练 出针对 FeNO、CaNO、FeNO200 和 FnNO 的测定技术标准及临床应用的系列问题, 制定出本共识,以期为临床合理使用 eNO 检测、精准诊治气道炎症性疾病提供 帮助。
问题 1:气道中的一氧化氮(nitric oxide,NO)是如何产生的?
共识1 气道中的NO主要由气道上皮细胞中的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化 L-精氨酸产生。
证据总结和解读 人体内的NOS分为3类:诱导型NOS(iNOS)、内皮型
NOS(eNOS)及神经细胞型 NOS(nNOS)。iNOS 为非钙依赖性结构性表达,在一定条
件诱导下才会产生,在气道 NO 的产生中起主要作用。当气道受外界刺激诱发II
型炎症时,可导致气道上皮细胞中 iNOS 表达增多,从而催化 L-精氨酸产生大
量 NO。eNOS 和 nNOS 为钙依赖性结构性表达,仅产生少量 NO,发挥生理效应 [7]。
问题 2:eNO 检测中 FeNO、FeNO200、CaNO 及 FnNO 的含义是什么? 共识2 eNO检测是测定呼出气中NO浓度的一种方法,包括FeNO、
FeNO200、CaNO 及 FnNO,其检测指标及含义见表 1[3]。
表1 呼出气一氧化氮检测指标及含义 |
Table 1 Terminology and clinical implications of exhaled nitric oxide 证据总结和解读 eNO是流速依赖型指标,低流速口呼出气时eNO主要来 自大气道,浓度相对较高,因此 FeNO 主要反映大气道炎症,仅能代表约 25%的 小气道炎症[3]。高流速时 eNO 主要来自小气道及肺泡,浓度相对较低,因此 FeNO200 反映了小气道的炎症[8,9,10],但研究数据相对较少,特别是在儿童中的研究 数据更少。 CaNO 反映了小气道炎症,是通过"双室模型"计算得出的数值。"双室模型" 是一个肺动力学的数学模型,由加州大学 STEVE GEOGE 教授于 1998 年建立。在 低、中、高 3 种不同呼气流速下测定口呼出气 NO 浓度,然后代入模型公式,计 算得出 CaNO[3]。 鼻呼出气中的 NO 主要产生于上气道。上气道中的鼻腔、鼻窦和鼻咽部上皮 细胞是人体产生 NO 的主要部位,其中鼻窦产生的 NO 远远高于鼻腔和鼻咽部。 因此 FnNO 反映了鼻窦与鼻腔为主的上气道炎症[11]。 |
问题 3:eNO 是如何检测的?
共识3 eNO测定方法主要包括了化学发光法和电化学法(也称为离子电量 法,或电量法)。化学发光法被认为是 eNO 检测的金标准,但化学发光仪体积 大,价格昂贵;而电化学分析仪体积小、便携、操作简便,目前广泛应用于临 床检测。以下主要介绍电化学法检测 eNO 各项指标的方法。
(1)FeNO:FeNO 有在线、离线两种测试方式。在线法与离线法两种测试方 式对压力和流速的要求相同,均要求呼气压力达到 5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)从而关闭软腭,避免上气道影响。呼气流速为 50 mL/s,保持在±10%的流 速范围内。在线法要求一口气呼气完成,时间至少 6 s(>12 岁,成人模式)或至 少 4 s(≤12 岁,儿童模式)。离线法为多口气测定,对呼气时间不作要求,可 多次呼气直至采样完成[12]。3 岁及以上儿童如不能配合在线法测定 FeNO,可采 用离线法。
(2)FeNO200:FeNO200 目前仅有在线测试方式。呼气流速为 200 mL/s,保持在 ±10%的流速范围内,呼气时间至少 4 s(>12 岁,成人模式)或至少 2 s(≤12 岁,儿童模式)。其余均与 FeNO 在线检测相同[12]。
(3)CaNO:CaNO 为"双室模型"计算得出值而非实际测量值,传统的计算模 型有线性和非线性 2 种。两种模型均需要在低、中、高 3 个不同流速下共进行 6 次呼气测定,然后把测定值代入公式,计算得出 CaNO[3]。
(4)FnNO:根据 2019 年欧洲鼻科建议书推荐,0.7 L/min(即 11.7 mL/s)流 速下鼻抽气 10 s 的鼻 eNO 测定重复性更好[11],因此国内鼻 eNO 测定多采用 10 mL/s 流速的抽气法,即国内多测定 FnNO10,临床上习惯将 FnNO10 简称为 FnNO。
为避免下气道影响,受试者在鼻抽气采样过程中需吹响口哨以保持口呼气压 力>10 cmH2O,从而关闭软腭[3],口哨要保持一直吹响,期间不换气。鼻抽气 时,应确保仪器抽气畅通,不可因鼻内分泌物或鼻翼等堵住抽气孔。
婴幼儿无法自主控制呼气流速,只能通过潮气法进行 eNO 测定。因为流速 不确定,所以潮气法 eNO 无法很好地区分大气道和小气道炎症,更多只能反映 大气道炎症(使用吸气过滤器)甚至合并了部分上气道炎症(使用口鼻面罩)。潮 气法 eNO 有在线、离线 2 种测试方式,目前没有标准化的方法。
问题 4:中国儿童 FeNO、FeNO200、CaNO 及 FnNO 的界值/界值范围是什么? 共识4 eNO检测中各检测指标及界值/界值范围见表2。
表2 中国儿童呼出气一氧化氮检测指标及界值/界值范围 Table 2 Terminology of exhaled nitric oxide in Chinese children and its cut-off/cut-off range 证据总结和解读 2011美国胸科学会(ATS)临床指南推荐儿童及成人的 |
FeNO 界值分别为 20 ppb 和 25 ppb[2];因此推荐>12 岁儿童 FeNO 界值为 25 ppb,≤12 岁儿童为 20 ppb。国内有一项研究指出,对 12~18 岁儿童,推荐采 用 16 ppb 作为界值,对 12 岁以下儿童,年龄每减小 1 岁,FeNO 界值降低 1 ppb[13],该界值与 ATS 指南推荐有一定差异,仍需更多研究进一步证实。 目前 FeNO200 和 CaNO 尚无公认的界值,国外研究显示 FeNO200 和 CaNO 的正常 值中最高值分别为 10.7 ppb、4.5 ppb[10,14]。结合不同研究中 FeNO200 和 CaNO 的正 常值,推荐 FeNO200 的界值为 10 ppb,CaNO 的界值为 5 ppb。 目前 FnNO 亦无公认的界值范围,国外有一项健康儿童 FnNO 正常值研究指 出 6~17 岁儿童 FnNO 正常值范围为(449±115) ppb,6~12 岁儿童的 FnNO 界 值与年龄呈正相关,年龄每减小 1 岁,FnNO 界值降低 11.5 ppb[15];另有多项涉 及健康儿童 FnNO 水平的研究显示 FnNO 均值范围为 181~526 ppb[16,17,18],因此推 |
荐>12 岁儿童 FnNO 界值范围为 250~500 ppb,6~12 岁儿童年龄每减小 1 岁, FnNO 上下界值约降低 12 ppb。 |
问题 5:FeNO 是否有助于判断哮喘的气道炎症类型?
共识5 FeNO可反映哮喘患儿气道的II型炎症。
证据总结和解读 哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症,其中辅助性T淋 巴细胞 2 型(Th2)介导的II型炎症起主导作用。各类致病因子刺激 Th2 细胞分泌 产生白细胞介素(IL)-4、IL-5 和 IL-13 等II型细胞因子,最终均会上调 iNOS,
产生大量 NO,使得 FeNO 浓度升高[19]。因此哮喘患儿 FeNO 水平增高,提示存在 II型炎症。临床可根据 FeNO 水平判断哮喘患儿是否存在II型炎症,见表 3[20]。
表3 FeNO 水平与哮喘患儿II型炎症的关系 Table 3 Relationship between FeNO level and type 2 inflammation in children with asthma 问题 6:在哮喘诊治过程中,FeNO 检测能否替代肺功能检查? 共识6 FeNO反映的是下气道II型炎症状态,肺功能反映的是人体呼吸系 统功能状态、呼吸生理、病理,FeNO 不能替代肺功能检查,两者可以同时检 测。 证据总结和解读 当人体气道受到外界致病因子刺激后,可产生一系列炎 性细胞因子,诱发气道炎症,进而引起气道功能改变,因此气道炎症与气道功 能密不可分。有研究指出 FeNO 水平与气道可逆性存在显著正相关[21],且对支气 管激发试验有一定预测作用[22]。但 FeNO 检测与肺功能检查并不等同,FeNO 检测 亦不能替代肺功能检查。2020 年全球哮喘防治创议(GINA)指出肺功能检查是诊 断哮喘的主要依据之一,肺功能检查可评估气道高反应性及气道可逆性,评估 哮喘严重程度及治疗效果,但肺功能检查对哮喘病理类型的判断及药物的选择 并无指导作用[1]。目前哮喘进入精准医疗时代,需要精准管理及靶向治疗[23]。 |
FeNO 可评估气道炎症类型,判断糖皮质激素治疗效应,指导哮喘治疗方案调 整,为哮喘的精准管理和靶向治疗提供了依据。因此,在哮喘诊治过程中,肺 功能检查和 FeNO 检测均可发挥重要作用,两者可以同时检测。对肺功能正常患 儿检测 FeNO 的意义更大。 问题 7:FeNO 与儿童哮喘分期、控制水平及急性发作是否存在相关性? 共识7 大部分哮喘患儿FeNO水平急性发作期>慢性持续期>临床缓解期。 哮喘控制水平可通过哮喘控制测试(ACT)/儿童哮喘控制测试(C-ACT)评分进行评 估,FeNO 与 ACT/C-ACT 存在显著负相关。FeNO 可预测哮喘急性发作。 证据总结和解读 哮喘按照临床表现,可分为急性发作期、慢性持续期及 临床缓解期,研究发现哮喘患儿 FeNO 水平急性发作期>慢性持续期>临床缓解期 [24,25],另有多项研究发现哮喘未治疗组 FeNO 水平显著高于哮喘治疗组[26,27],因 |
此,大部分哮喘患儿在急性发作期 FeNO 水平最高,规范治疗后 FeNO 值显著下 降。临床诊疗中发现少数危重症哮喘患儿 FeNO 水平不升高,治疗后反而升高, 可能与患儿急性发作时气道阻塞明显,NO 呼出减少有关,但尚需相关研究进一 步证实。 根据哮喘的控制水平,可分为完全控制、部分控制和未控制,研究发现哮 |
喘患儿的 FeNO 水平未控制>部分控制>完全控制[28]。FeNO 水平与 ACT/C-ACT 评分 呈显著负相关,FeNO<20 ppb 的哮喘患儿 ACT/C-ACT 评分显著高于 FeNO≥20 ppb 者[29]。 |
12 岁以上儿童 FeNO>50 ppb(≤12 岁儿童 FeNO>35 ppb)或 FeNO 较基线升 高>40%,提示存在哮喘急性发作风险[2]。 共识8 FeNO水平可预测哮喘患儿对糖皮质激素的治疗效应,评估糖皮质 激素治疗的有效性。临床可根据 FeNO 动态监测结果调整用药。 证据总结和解读 FeNO可用于预测糖皮质激素的治疗效应[6,20](表4),因 此,FeNO 水平可作为哮喘药物选择的依据之一,高水平的 FeNO 值提示糖皮质 激素治疗有效,首选糖皮质激素进行治疗。 表4 FeNO 预测哮喘患儿对糖皮质激素治疗效应 Table 4 FeNO predicts the therapeutic effect of glucocorticoid in children with asthma 如糖皮质激素治疗有效,监测 FeNO 水平可显著下降[6](表 5),因此 FeNO 可 评估糖皮质激素治疗的有效性。 |
表5 FeNO 判断糖皮质激素治疗的有效性 Table 5 FeNO assessing the effectiveness of inhaled corticosteroid 好,同时结合临床症状及肺功能等检查,可以考虑吸入型糖皮质激素(ICS)减量 或停药;如抗炎治疗有效,但 FeNO≥20 ppb,考虑炎症尚未得到良好控制,需 继续目前 ICS 剂量;如监测 FeNO 提示抗炎治疗效果不佳,FeNO 水平持续高于 |
35 ppb,考虑气道炎症持续存在或炎症未控制[2]。此时需积极寻找原因,患儿依 从性差、ICS 吸入方法错误、持续接触过敏原、存在上气道炎症等均是可能原 因,需根据实际情况指导患儿用药或调整治疗方案。 共识9 哮喘治疗在指南指导的基础上,结合FeNO水平监测,能更好地降 |
低哮喘急性发作的风险,提高哮喘控制水平。 证据总结和解读 哮喘控制水平的评估主要是基于临床指南,根据症状、 肺功能和急性发作次数来进行评估[1]。有研究显示,在指南指导治疗的基础上, |
定期进行 FeNO 检测,哮喘患儿急性发作的概率显著降低[30]。FeNO 是目前哮喘相 关检测指标中较为敏感的指标,在 ICS 治疗 1 周后 FeNO 可显著下降[31],因此建 议根据患儿情况每 1~3 个月检测 1 次,如果临床需要可以增加检测频次。 问题 10:FeNO 能否协助慢性咳嗽病因鉴别及治疗? 共识10 慢性咳嗽中,FeNO可鉴别激素敏感性咳嗽(CRC)和非激素敏感性 咳嗽(NCRC)。CRC 的 FeNO 水平显著高于 NCRC。FeNO 的测定可判断慢性咳嗽患 儿糖皮质激素的治疗效应,并评估治疗有效性。 证据总结和解读 儿童慢性咳嗽中,CRC指对糖皮质激素治疗敏感的一类 咳嗽,包括咳嗽变异性哮喘(CVA)、嗜酸性粒细胞性支气管炎(EB)、变应性咳嗽 |
(AC)。NCRC 指对糖皮质激素治疗不敏感的一类咳嗽,包括上气道咳嗽综合征 (UACS)、感染后咳嗽(PIC)、胃食道反流性咳嗽(GERC)等。CRC 的 FeNO 水平显 著高于 NCRC。高水平 FeNO(≥31.5 ppb)提示 CRC 可能性大,低水平 FeNO(<22.5 ppb)提示 CRC 可能性小[32]。2018 年韩国慢性咳嗽指南推荐 FeNO 作 为 CRC 的首选检测,用于指导糖皮质激素的治疗[33]。FeNO 是诊断儿童 CVA 的敏 感特异指标[34],特别对于无法配合肺功能检查的 CVA 患儿,可测定 FeNO 协助诊 断。我国目前尚无公认的诊断儿童 CVA 的 FeNO 界值,推荐参考哮喘的诊断界 值。 问题 11:哮喘患儿如果出现 FeNO 水平与临床表现不符时,应如何考虑? 共识11 临床上有症状,但FeNO正常,通常应考虑患儿是否为非嗜酸性 气道炎症,或是否为小气道炎症;临床上无症状,但 FeNO 增高,最常见原因为 患儿合并上气道炎症。此外,当 FeNO 水平与临床表现不符时,还应综合考虑影 响 FeNO 的其他因素,如环境因素、饮食因素、药物因素及感染因素等。 证据总结和解读 哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症,包括大气道炎症 和小气道炎症。2 项针对哮喘患儿的研究发现,有 13.5%~15.0%为单纯的小气 道炎症[14,35],而 FeNO 只能反映约 25%的小气道,因此临床有哮喘症状,而 FeNO |
正常时,需进一步测定 CaNO 或 FeNO200,排除是否存在单纯的小气道炎症。此 外,哮喘气道炎症类型除嗜酸性粒细胞性外,还有嗜中性粒细胞性,寡细胞性 及混合性,当患儿为非嗜酸性粒细胞性哮喘时,FeNO 值亦正常。 哮喘患者中有 60%~78%合并过敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)[36]。AR 时 FeNO 可增高[37],因此哮喘患儿合并 AR 且控制不佳时,虽无哮喘症状,亦可 能出现 FeNO 增高。 共识12 CaNO与哮喘控制水平有关,CaNO增高伴哮喘控制不佳建议选择 超细颗粒 ICS 或常规 ICS 联合孟鲁司特治疗,必要时可考虑使用全身糖皮质激 素治疗。 证据总结和解读 CaNO反映哮喘的小气道炎症。2010年和2015年,美国 |
和西班牙研究发现哮喘患儿中分别有 25.7%和 17.38%存在 CaNO 升高,CaNO 水 平与哮喘患儿 ACT 评分呈显著负相关,且 CaNO 升高的患儿急性发作次数多于 CaNO 正常者[14,35];另有研究显示,哮喘患儿治疗后 CaNO>5 ppb 是哮喘控制不佳 的危险因素[38],因此,CaNO 与哮喘控制水平相关。 超细颗粒 ICS 较常规 ICS 能更有效地沉积在小气道,从而降低 CaNO 值[39]。 |
全身糖皮质激素也可以降低 CaNO 值[39,40]。单独使用常规 ICS 治疗或孟鲁司特治 疗对 CaNO 值影响不大,但联合治疗可降低 CaNO 值[41]。 |
共识13 AR患儿FnNO升高,鼻激素和/或抗组胺药物治疗后,FnNO显著 降低。部分 AR 患儿 FnNO 值在正常值范围或低于正常值,治疗后 FnNO 值反而升 高。 证据总结和解读 AR属于II型炎症,FnNO水平与鼻嗜酸性粒细胞比例呈正 相关[42]。自 2017 年国内就有指南推荐 FnNO 用于上气道炎症的评估[43,44]。AR 患儿 FnNO 值显著高于健康儿童,且升高的水平和 AR 的严重程度有关[45]。对未经正规 治疗的 AR 患儿,FnNO 与鼻症状评分呈负相关[45]。使用鼻激素治疗后,FnNO 值 会显著降低[45]。 部分 AR 患儿的 FnNO 值在正常值范围或低于正常值,在治疗后 FnNO 值反而 |
升高,但不高于正常值。这可能是由于鼻黏膜肿胀、鼻分泌物增加引起了鼻腔 堵塞,使得鼻窦 NO 释出减少,FnNO 值下降[46]。治疗后鼻窦口开放,NO 释出增 多,使 FnNO 值升高。 共识14 eNO可作为婴幼儿在学龄期发生哮喘的预测指标。 证据总结和解读 儿童哮喘多起始于婴幼儿,但婴幼儿哮喘缺乏特异性检 测方法。临床上常用哮喘预测指数(asthma prediction index,API)预测婴幼 儿在学龄期发生哮喘的风险。研究表明 API 阳性的婴幼儿 eNO 显著高于 API 阴 性者[47];且有研究指出反复喘息和咳嗽的婴幼儿,感染后如 eNO 持续增高 4 周 以上,在学龄期发生哮喘的风险增高[48],因此 eNO 可作为婴幼儿在学龄期发生 哮喘的预测指标。 问题 15:哮喘患儿哪些情况下应同时检测 FeNO 与 FnNO? 共识15 建议哮喘患儿合并鼻炎/鼻窦炎时同时进行FeNO与FnNO检测。 证据总结和解读 2008年世界卫生组织制定的变应性鼻炎及其对哮喘的影 响(ARIA)及 2013 年的修订版均指出,临床医师发现患儿存在 AR 或哮喘相关症 状时,应对上下气道同时进行检查评估和诊断。 |
哮喘患者中有 60%~78%合并 AR,患病率是正常人群的 4~6 倍,而 AR 患者 中 20%~38%合并哮喘[36]。对哮喘患儿的研究发现,哮喘未控制与部分控制的患 儿 FnNO 值高于完全控制患儿及健康儿童,表明哮喘控制不佳的儿童通常合并了 上气道炎症,对哮喘的控制产生影响[28]。 哮喘合并鼻窦炎患者在使用 ICS 治疗后,仍有 35.4%的患者未得到控制, 其 FeNO 值高于哮喘控制者和健康人,同时其 FnNO 值低于哮喘控制者和健康 人,提示存在鼻窦炎控制不佳,因此鼻窦炎的控制情况可影响哮喘的控制水平 [49]。 由此可见,鼻炎/鼻窦炎等上气道炎症的存在会影响哮喘的控制水平,当同 时存在上下气道炎症时,应该针对上下气道的炎症同时进行治疗。通过上下气 道 NO 的联合测定,可以对哮喘合并鼻炎/鼻窦炎患儿进行及时的评估,提高诊 |
疗水平。 问题 16:除II型炎症外,eNO 在其他呼吸道疾病中是否会有变化? 共识16 除II型炎症外,其他的病理状态下也会出现eNO水平的改变。如 支气管扩张症患者的 CaNO、FeNO200 可出现升高;原发性纤毛运动障碍(PCD)、 囊性纤维化(CF)患者的 FnNO 可出现下降。呼吸道感染后因病原不同 eNO 可升高 |
或下降。 者的 FeNO 与健康对照无显著差异,而 CaNO 和 FeNO200 显著增高[50]。 |
(2)PCD:PCD 患者 FnNO 会下降。一方面 PCD 患者气道上皮 NO 合成减少, 另一方面纤毛运动障碍阻挡了 NO 从鼻黏膜向鼻呼气流的扩散,从而降低了鼻呼 气 NO 浓度。多项指南及共识均推荐 FnNO 检测用于 PCD 的诊断[51]。对 5~17 岁 儿童,FnNO 界值为 127 ppb 时,排除 CF 的情况,对 PCD 诊断的敏感性和特异 性分别为 98%和 99%[52]。当 FnNO 值低于 77 ppb,提示极大可能为 PCD[11]。 (3) CF:CF 患者 FnNO 下降。CF 患者存在呼吸道黏液分泌异常,从而影响 NO 的产生和运输,使得 FnNO 下降。根据 2019 年欧洲鼻科建议书,CF 患者的 FnNO 值通常在 70~300 ppb 之间,如果合并有鼻息肉,CF 患者的 FnNO 值会更 低[11]。 |
(4)呼吸道感染:研究表明甲型 H1N1 流感病毒、鼻病毒感染后 FeNO 可出现 升高[53,54],呼吸道合胞病毒、肺炎支原体感染后 FeNO 可出现下降[55,56],结核杆菌 感染后 FeNO200 可出现升高[57]。 共识17 eNO检测的是气道内的NO,在临床检测过程中,环境、饮食、药 物等因素会影响检测结果的准确性,因此要精准检测 eNO,必须做好质量控 制。电化学法 eNO 检测时的各种影响因素及质控标准见表 6。 表6 呼出气一氧化氮检测影响因素及质控标准 Table 6 Influencing factors and quality control standard of exhaled nitric oxide |
总结和展望 eNO 测定技术飞速发展,目前临床上已经开展的检测指标有 FeNO、 FeNO200、CaNO 和 FnNO。每个年龄段儿童均可进行 eNO 检测,对临床的诊疗有很 大帮助,然而仍有部分问题需进一步研究解决,如 eNO 检测的频率,潮气法 eNO 的界值,FeNO 和 CaNO 在哮喘各期的界值,FeNO200 的临床价值等。未来,仍 |
需更多更全面的研究来完善 eNO 检测,以期为临床诊疗提供更好的指导和帮 助。 |
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