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中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识


时间: 2022/11/1 9:12:45 浏览量:445 字号选择: 分享到:

儿童甲状腺结节的发病率远低于成人。有国内资料统计,中国儿童及青少 年甲状腺癌的年发病率约为 0.44/10 万,死亡率约为 0.02/10 [1]。根据美国国 立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(the surveillanceepidemiologyand end resultsSEER)的数据,儿童和青少年甲状腺癌年发 病率为 0.54/10 [2],然而其发病率在逐年上升:1973 年至 2006 年年增长约 1.1%[3,4],而 2006 年至 2013 年年增长率急剧上升至 9.5%[4]。与之类似,北京儿童 医院资料显示,2006 年至 2017 年甲状腺癌住院手术患儿逐年上升,10 年时间 提高 倍以上[5]。因此,甲状腺癌已成为儿童及青少年中较为常见的恶性肿瘤之 一。在性别上,青春期前男、女患病比例相似,青春期后男、女患病比例约为 1∶4[2,6]。值得关注的是,儿童甲状腺结节恶性风险比例远高于成人[7,8],成人中 的恶性率仅为 5%~10%[9],而儿童甲状腺结节恶性率可高达 22%~26%[10,11]

儿童分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancerDTC)包括乳头状 癌(papillary thyroid carcinomaPTC)及滤泡状癌(follicular thyroid carcinomaFTC)。其中 PTC 所占比例最高(90%以上),而 FTC 并不常见。儿童 PTC 包括经典型、滤泡型、实体型、弥漫硬化型。与成人相比,儿童 PTC 弥漫 硬化型占比较高。儿童 FTC 的组织学变异包括 Hürthle 细胞型、透明细胞型和 孤立型。甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinomaMTC)及未分化癌 (anaplastic thyroid carcinomaATC)在儿童中十分罕见,因此本共识主要针 对儿童 DTC 的诊治。

儿童甲状腺癌在分子、病理和临床表现上均与成人存在较大差异。儿童和 青少年 PTC 存在多灶性、侵袭性强等特点,极易向甲状腺包膜外侵犯,直接累 及喉返神经(recurrent laryngeal nerveRLN)、气管、血管及食道等。并 且,儿童 PTC 在诊断时存在淋巴结转移和远处转移的概率更高,可达 40%80%,术后复发率也更高[12]。与之相反,FTC 主要表现为单灶病变,其血行转移 至肺组织及骨组织常见,而局部淋巴结转移较为少见。然而,经过规范化治疗 后,儿童 DTC 仍可能获得良好预后。

基于儿童甲状腺结节具有不同于成人的特点,2015 年 Thyroid 发表了美国 甲状腺协会(American Thyroid AssociationATA)儿童甲状腺指南编写工作组 所制定的儿童甲状腺结节及 DTC 指南。但截至目前,我国尚没有针对儿童甲状 腺结节的指南或共识性文件。为给中国儿童甲状腺结节及 DTC 的诊疗及管理提

供依据,参考国内外的最新指南及最新研究成果,组织头颈外科(甲状腺外 科)、内分泌科、核医学科、超声及影像科等相关领域专家充分讨论,制订本共 识。

由于人体在 18 岁前完成生长发育,并且目前多数研究数据是基于儿童与青 少年作为一个整体的分析,因此本共识将年龄上限定为 18 岁。但考虑到生长发 育和生理变化对肿瘤生物学行为的影响,本共识重点适用于 14 岁以下儿童,青 少年期患者可综合参考本共识和成人指南进行处理。

本《专家共识》根据循证医学证据和专家意见对中国儿童甲状腺结节及 DTC 提出推荐意见,推荐级别设定标准见表 1

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1

基于现有证据的推荐级别

Table 1

Strength of panelists′ recommendations based on available evidence

儿童及青少年甲状腺结节的评估

  甲状腺结节是甲状腺一组不同临床疾病的表型总称,包括孤立性结节、多
结节性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺结节等。另外,甲状腺发育不全及甲状舌

管囊肿引起的先天性甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditisHT)、辐射及一些甲状腺受累相关遗传综合征等均与儿童甲状腺 结节有关。甲状腺自身免疫与癌之间的关系不明。一项自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseaseAITD )患儿的研究显示,31.5%的患儿有甲状 腺结节,而结节中 9.6%诊断为甲状腺癌,但在≥1 cm 的结节中甲状腺癌比例高 达 20%。有关儿童甲状腺结节的恶性率研究中,不同文章的报道有所不同,总 体平均约为 26.4%[13]。但近年来越来越多的证据表明,HT 患儿甲状腺结节的恶 性率较不伴 HT 的儿童甲状腺结节高(35%比 26%),可能与碘状态(过量的碘摄 入)、较高的促甲状腺激素(thyrotropinTSH)浓度、基因重排等有关[14,15]

推荐 1:对儿童、青少年甲状腺结节的评估需要结合临床资料、体格检 查、实验室检查、甲状腺超声及细针抽吸活检等进行综合判断(推荐级别:C)

1.1 病史及流行病学采集

推荐 2:所有甲状腺结节患儿就诊时均应详细询问颈部放射线接触史、碘 摄入情况、甲状腺既往病史及家族遗传史(推荐级别:A)

  病史包括是否来自高碘或缺碘地区,有无甲状腺癌家族史,颈部放射线暴
露史及是否存在自身免疫性甲状腺炎病史。需特别注意的是包含甲状腺结节及

甲状腺癌表现的遗传综合征,如 APC 相关性息肉病、家族性肿瘤易感综合征、 Carney 综合征、DICER1 综合征、PTEN 错构瘤肿瘤综合征和 Werner 综合征等。

推荐 3:所有甲状腺结节患儿病史中要包括是否存在颈部肿块、吞咽困 难、发声障碍、甲状腺功能亢进等症状及其持续时间(推荐级别:A)
1.2 症状和体征

推荐 4:所有就诊的甲状腺结节患儿,仔细的体格检查是必需的,包括甲 状腺情况、结节情况、淋巴结情况及声带活动情况的检查(推荐级别:A)

甲状腺肿瘤生长缓慢,绝大多数无特异性临床症状,最常见的首发症状为 无痛性颈部肿块。也有小部分以远处转移为唯一首发症状。当触及质硬甲状腺 结节或肿大淋巴结及出现压迫、侵袭表现时提示恶性可能性大。儿童淋巴结病 变较成人更常见,为儿童甲状腺恶性肿瘤最重要的表现,可出现在 80%的病例

中,但这并不意味预后不良[12]

1.3 辅助检查

推荐 5:推荐所有甲状腺结节患儿进行甲状腺超声检查(推荐级别:A)

甲状腺超声是甲状腺结节诊断和术后随访的常用手段,是评估结节数量、 大小、特征和有无淋巴结转移的首选影像检查[16]。可以指导甲状腺细针抽吸活 检(fine needle aspiration biopsyFNAB),提高穿刺精准性,监测甲状腺切 除术后切缘和淋巴结,具有无创、可重复、低成本的优势,但对操作者经验依 赖性较强。

儿童 DTC 的超声特征与成人存在差异,高度怀疑恶性的重要指标包括微钙 化、可疑淋巴结及边缘不规则,而成人特异性最高的超声特征为边缘不规则、 微钙化及纵横比>1[13,16,17]。纵横比>1 在成人诊断中特异性高,在儿童中文献报道 较少。低回声特征在诊断成人和儿童甲状腺癌中特异性均不高。儿童及青少年 弥漫硬化型 PTC 所占比例远高于成人,可表现为一侧叶或整个腺体弥漫性肿 大,如发现微钙化及可疑颈部淋巴结,则高度提示 PTC[18]。若超声提示完全囊 性、高回声、边缘规则及边缘血流结节,则良性病变可能性大[16,19]。可疑淋巴结 特征包括淋巴结大、变圆、淋巴门消失、强回声、囊性变、微钙化及血流增

加,其中微钙化、血流增加的特异性最高,但敏感度均不高。需要指出的是, 任何单独一个超声特征的敏感度都不足以评估甲状腺结节的性质及判定淋巴结 是否转移[20]

推荐 6:有头颈部辐射暴露史的高危儿童,推荐行甲状腺超声筛查(推荐级 别:C)

发生甲状腺结节的高危人群之一为接受放射治疗的儿童癌症患者,尤其是 霍奇金淋巴瘤、白血病和中枢神经系统肿瘤患儿。甲状腺结节在癌症患者中以 每年约 2%的速度发展,并在暴露后 15~25 年达到高峰,其中许多结节只能由 超声发现。尤其是小年龄患儿在剂量达到 20~29 Gy 的放射治疗后风险最大。 高分辨率超声可以发现小的亚临床甲状腺肿瘤,推荐对这类患儿行甲状腺超声 筛查。然而,本推荐基于专家经验,尚没有足够的研究数据表明通过超声和

FNAB 早期发现甲状腺肿瘤可以延长患者生存时间。
推荐 
7:不推荐电子计算机断层扫描(CT)作为甲状腺结节的常规检查,也

不推荐其作为除外肺部转移的常规方法(推荐级别:D)。 对于甲状腺结节较大、声带麻痹、有巨大转移性淋巴结、考虑病灶侵犯气

管或食管等周围结构的患者,CT 检查可协助进行解剖学定位和优化手术方案。

为不影响术后的 131显像检查和 131治疗,CT 检查应尽量避免使用含碘造影剂。 此外,不推荐也不反对胸部 CT 检查以除外肺部转移,可以通过术后刺激性甲状 腺球蛋白(thyroglobulinTg)水平监测及术后全身诊断性扫描(DxWBS)来替

代。另外,CT 检查优于磁共振成像(MRI)检查的特点是其成像速度快,对于低 龄患儿可以避免镇静药的使用。但由于存在放射线暴露的问题,儿童及青少年 应慎行颈部 CT 检查[10]

推荐 8:对于侵犯范围较大的甲状腺肿瘤,推荐增强 MRI 作为制定手术方 案的辅助检查(推荐级别:C)

一般不推荐 MRI 作为甲状腺结节的常规检查。其作用与 CT 类似,可以为局 部侵犯较重或淋巴结转移较多病例提供术前影像学支持,缺点是与 CT 检查相 比,其费用高及成像时间长。但因其无辐射,推荐增强 MRI 作为广泛局部侵犯 及淋巴结转移患儿术前影像学评估方法。

推荐 9:不推荐放射性核素扫描检查作为儿童甲状腺结节常规诊断方法(推 荐级别:E)

受显像仪分辨率所限,甲状腺核素显像适用于评估直径>1 cm 的甲状腺结 节。在甲状腺结节伴血清 TSH 水平降低时,甲状腺 131核素显像可判断结节是否 有自主摄取功能("热结节")。组织学评估发现在这些"热结节"中绝大部分为良 性,一般不需要行 FNAB,但可有 1%~5%的患者为 PTC。在儿童及青少年患者 中,核素显像一般用于甲状腺功能亢进合并甲状腺结节患者的检查,以及检测 异位甲状腺,不作为甲状腺结节的常规检查方法[10]

同样,有研究表明,放射性核素 2--2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)正电子发 射计算机断层显像(PET/CT)检查诊断甲状腺癌的敏感性、特异性、阳性预测值 及阴性预测值分别为 77%62%57%81%,与超声相比并没有增加诊断的准确 性,而且并非所有的甲状腺恶性结节都会摄取 18F-FDG,而某些良性结节也会摄 取,因此单纯依靠 18F-FDG PET/CT 显像不能准确鉴别甲状腺结节的良恶性[21]

推荐 10:推荐 FNAB 作为术前诊断甲状腺结节性质及可疑淋巴结的常规方 法(推荐级别:A)

FNAB 是术前诊断儿童甲状腺结节性质的最佳方法[22,23,24]。普遍认为 FNAB 适用

于甲状腺功能正常或低下、结节最大径>1 cm 和超声特征提示可疑甲状腺癌的 患儿。然而,由于结节大小会随年龄增长而变化,在儿童中以结节大小作为评 估标准具有不确定性[10]。虽然结节最大径<1 cm,如多个证据提示恶性病变可能 时,仍需考虑进行 FNAB[25]。当存在危险因素,如头颈胸部辐射暴露、甲状腺癌 家族史、颈部可疑淋巴结时,推荐行 FNAB

本共识推荐:(1)儿童及青少年甲状腺结节需根据结节大小、超声及临床特 征综合评判。(2)鉴于儿童恶性结节的比例较高和再次获取样本的潜在困难, FNAB 均应在超声引导下进行。(3)高功能结节无须术前行 FNAB(4)当 FNAB 结 果为细胞学不确定,意义不明确的细胞非典型增生性病变或滤泡性病变时,不 推荐重复行 FNAB,建议行甲状腺腺叶加峡部切除,术中行冰冻病理检查。每一 份甲状腺 FNAB 结果均形成 Bethesda 诊断系统报告[26,27,28](表 2)

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2

Bethesda 甲状腺细胞病理学报告系统

Table 2

Bethesda system for reporting thyroid cytopathology
推荐 11:推荐甲状腺功能、Tg 及甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin

antibodyTGAb)作为甲状腺结节术前常规检查,且建议两者同时检测作为初始 临床状态及血清学指标基线评估(推荐级别:A)

甲状腺功能,包括甲状腺激素 T3T4 和 TSH,可反映甲状腺功能,但不能 鉴别甲状腺结节的良恶性。TGAb 和抗甲状腺过氧化物酶抗体滴度升高提示甲状 腺炎,不能排除恶性病变[10,27]。应警惕,青春期早期少女雌激素对免疫系统的诱 导会影响 TGAb 的水平,同时应注意自身免疫性甲状腺炎患者存在肿瘤性病变的 可能。

推荐 12:不推荐也不反对分子诊断作为儿童甲状腺癌辅助诊断方法(推荐 级别:I)

在细胞学诊断不明确的病例中,RASBRAFRET/PTCPAX8/PPARg 基因突 变均与恶性病变相关,可将 FNAB 检查的阳性预测值提高近 100%,总体敏感性

和特异性提高至 80%和 100%[10]。因此,分子检测联合细胞学检测可以提高 FNAB 检查的阳性预测值,减少二次手术所致的并发症风险。但并非所有的甲状腺癌 都有可检测的基因突变,阴性结果并不足以排除恶性。另外,由于儿童 PTC 分 子病理学特征呈更高的基因重排率及更低的原癌基因点突变率,且其突变谱及 突变频率均异于成人,分子诊断的有效性还未得到充分验证,是未来研究的重 要方向。

儿童及青少年甲状腺结节的治疗

推荐 13:儿童甲状腺肿瘤的诊疗需由有经验的甲状腺外科、内分泌、核医 学、超声及影像、病理科等专家共同进行(推荐级别:C)

儿童 DTC 的诊断和治疗应该在相关学科健全的医疗中心进行。至少需具备 有丰富甲状腺手术经验的专科医师、核医学专家、内分泌学专家、重症监护

室、超声及影像专家、儿科麻醉医师、病理学专家等。高度重视治疗过度或治 疗不足所带来的危害。手术应该由具有丰富甲状腺手术经验的专科医师进行。 2.1 甲状腺良性结节的诊疗策略

推荐 14:推荐对 FNAB 证实为良性、最大径≤4 cm 的甲状腺结节进行定期 超声随访,当超声检查异常时行甲状腺腺叶加峡部切除术(推荐级别:B)

FNAB 结果为良性征象,最大径≤4 cm 时,推荐在 6~12 个月复查超声,包 括甲状腺超声和颈部淋巴结超声。若结节稳定,则每隔 1~年复查超声;若结 节增大或出现新的可疑超声特征,考虑结节中存在甲状腺癌的风险,应再次行

FNAB。考虑到儿童甲状腺结节恶性风险较成人高,若 FNAB 结果为意义不明确或 可疑,则推荐手术,通常为甲状腺腺叶加峡部切除术[12,19,22]

推荐 15:最大径>4 cm 的良性实性结节,生长趋势明显的甲状腺结节及高 功能腺瘤推荐行甲状腺腺叶加峡部切除术(推荐级别:A)

甲状腺高功能腺瘤(毒性甲状腺腺瘤)在儿童中并不少见[12,22],其诊断依靠抑 制 TSH 试验和核医学放射性核素扫描。对于成人患者,高功能性结节的治疗选 择包括 131消融、手术切除或乙醇注射[12]。由于放射性碘治疗在儿童的安全性方 面存在风险,手术切除应作为儿童患者的首选方法。

推荐 16:既不推荐也不反对常规使用左甲状腺素(LevothyroxineL-T4)

疗儿童良性甲状腺结节(推荐级别:I)
约 
30.6%的儿童良性甲状腺结节在 L-T治疗后体积减小 50%[29],但其临床价

值尚不明确。对于有压迫症状或有辐射暴露史的患者,L-T治疗的获益可能更 大。关于 L-T治疗的长期安全性和潜在不良反应的数据有限[29]。需警惕儿童甲 状腺切除术后出现甲状腺功能减退,特别是亚临床甲状腺功能减退,会影响儿 童生长发育和心智成熟。但迄今为止仍然缺乏关于 L-T治疗影响的长期研究, 特别是对非自身免疫性亚临床甲状腺功能减退症患儿的研究。因此,既不推荐 也不反对常规使用 L-T治疗儿童良性甲状腺结节,这与成人指南一致[12,22]。同时 应该强调,与成人患者相比,儿童患者出现的内分泌相关并发症更多,因此需 要儿童内分泌医师协助制定诊疗方案。

2.2 儿童及青少年DTC的治疗策略

推荐 17:儿童 DTC 的治疗目标是维持低疾病相关死亡率,降低治疗相关潜 在并发症发生率(推荐级别:B)

推荐 18:推荐甲状腺全切除术作为 DTC 首选治疗,对于部分局限于单侧腺 体内且不伴有淋巴结转移的肿瘤可选择行腺叶/腺叶加峡部切除(推荐级别: A)

  以往手术方式选择存在争议,包括甲状腺全切除术、甲状腺近全切除术、

甲状腺腺叶加峡部切除术及甲状腺腺叶切除术等[12,22]。部分专家认为甲状腺全切

除术的风险大于甲状腺近全切除术,且甲状腺全切除及甲状腺近全切除术后均

需要甲状腺激素的替代治疗,倾向于相对保守的切除范围[30]。近年来的研究认

为,儿童 DTC 双侧或多灶性肿瘤比例较高(分别为 30%和 65%),进行部分切除后

复发需再次手术的风险明显增加[30,31,32,33,34,35,36],因此,本共识建议对于儿童 DTC,首

选甲状腺全切除术。对于部分单侧病变、肿瘤局限于腺体内且无颈部淋巴结转

移的病例,可选择行腺叶加峡部切除术[32],但术后需密切随访监测对侧腺叶及

颈部淋巴结情况。有放射线暴露史或家族史等高危因素的儿童,建议行甲状腺 全切除术[12,22]

推荐 19:推荐对于存在明显腺体外侵犯,或发现存在中央区淋巴结转移的

患儿,常规行中央区淋巴结清扫(推荐级别:B)
影响 
DTC 患儿无病生存的危险因素包括:年龄(<16 )、甲状腺癌家族

史、术前淋巴结转移、肿瘤直径及腺体外浸润。已有研究证实术前淋巴结转移 和远处转移与甲状腺癌特异性生存率相关[12,22],对存在明显腺体外侵犯,术前或 术中发现存在中央区淋巴结转移的患儿,应行中央区淋巴结清扫。

推荐 20:推荐对无明显淋巴结转移证据患儿行同侧预防性中央区淋巴结清 扫术(推荐级别:C)

对于中央区淋巴结转移证据不足的患儿,预防性中央区清扫存在争议。有 研究表明,甲状腺全切合并预防性颈淋巴结清扫患儿的 10 年生存率显著提高。 但也有相反的证据显示,对于一组甲状腺全切加 131治疗的患儿,任何类型的淋 巴结清扫均不会对局部复发及远处转移产生影响。考虑到儿童甲状腺癌较高的 术后复发率,且复发后再手术难度显著提高,参考我国成人指南建议及专家经 验[10,12,20,22],推荐儿童行常规预防性同侧中央区淋巴结清扫。

推荐 21:推荐颈部淋巴结清扫术采用基于淋巴结分区的彻底清扫,而非摘草莓"式的切除(推荐级别:A)

  基于淋巴结分区的彻底清扫可以大幅降低术后局部复发率及淋巴结复发率

[12,22]。此推荐与成人甲状腺癌处理理念相同。
推荐 
22:单侧甲状腺局灶癌变,推荐先行同侧中央区淋巴结清扫,根据术

中情况决定是否再行对侧中央区清扫(推荐级别:C)。 对于单侧甲状腺癌局灶病变,不伴甲状腺外侵犯和/或局部转移的患儿,推

荐行同侧预防性中央区淋巴结清扫以减少复发。结合术前评估及术中情况,若 患侧VI区有转移,推荐对侧VI区预防性清扫,若患侧VI区转移未获证实,则不 推荐也不反对对侧预防性中央区清扫[31,32,35]

推荐 23:只有当影像学或 FNAB 提供明确转移证据时,才应进行颈侧区淋 巴结清扫,且其清扫范围不应小于II、III、IV和Vb 区(推荐级别:B)

超声提示可疑淋巴结转移的特征包括淋巴结大、变圆、淋巴门消失、强回 声、囊性变、微钙化及血流增加,其中微钙化、血流增加特异性最高。这类患 者建议术前行 FNAB 以确认肿瘤是否转移到颈侧区淋巴结。细胞学提示有颈侧区 转移的患儿,应进行颈侧区淋巴结清扫,不建议常规行颈侧区清扫。如果颈侧 区转移的细胞学证据不明确,可考虑行 FNAB 洗脱液 Tg 检测。颈侧区淋巴结清

扫时重点处理II、III、IV和Vb 区,有助于降低术后肿瘤残留或复发,提高无 病生存期(DFS)[12,34,35,36,37]

推荐 24:对于术后低钙血症的高危患儿,推荐早期给予钙剂与骨化三醇, 降低症状性低钙血症风险(推荐级别:B)

甲状腺切除术后最常见的并发症是暂时性或永久性甲状旁腺功能减退,平 均发生率为 5%~15%,儿童患者这一比例升高,但永久性甲状旁腺功能减退的 风险仍小于 2.5%。甲状旁腺功能减退与手术范围相关。即使术中确认甲状旁腺 并予以保护,术后也可能出现功能减退。对不慎切除或血运不佳,经过冷冻切 片确认的甲状旁腺组织迅速进行自体移植,可在一定程度上降低永久性甲状旁 腺功能减退的风险。围术期血清钙和全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormoneiPTH)的连续检测可评估术后低钙血症情况。在发生低钙血症的高危 患者中,及早(术前)给予钙剂与骨化三醇,可降低症状性低钙血症的发生风 险。

推荐 25:推荐对年龄<10 岁、中央区清扫或再次手术患者进行术中 RLN 监 测(推荐级别:B)

RLN 及喉上神经外支损伤是常见的手术并发症。年龄<10 岁患者、存在腺体 外侵犯、淋巴结清扫及再次手术均可增加神经损伤风险。有证据表明术中 RLN 监测可降低此类患者喉上神经及 RLN 损伤的发生率[22,37]

甲状腺癌的危险分组及术后管理 3.1 甲状腺癌的危险分组

推荐 26:推荐术前对所有 DTC 患儿进行 TNM 分期(推荐级别:A)

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目前多采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer

AJCC)的 TNM 分期(表 3)TNM 分期系统在描述疾病侵犯,特别是淋巴结受累情

况方面,对儿童甲状腺癌风险分层有很大指导作用。不同于成人的是,在本分

期系统中儿童甲状腺癌被分为I期(无远处转移)或II期(有远处转移)。然而,

I期包含多种情况:甲状腺微小癌、局限于甲状腺的孤立性病变、广泛的局部

病变及伴有颈部淋巴结转移等。这些病变处理策略明显不同,需要进一步进行 复发风险分层[12,22,38]

3

美国癌症联合委员会推荐的甲状腺癌临床分期[22]

Table 3

American Joint Committee on Cancer TNM classification system for differentiated thyroid carcinoma[22]

推荐 27:推荐将儿童 DTC 按风险等级进行分类(推荐级别:A)

虽然儿童 DTC 累及范围一般较成人更广,但多数预后仍然较好。一项全因 死亡率研究表明,经过 30~50 年随访,2/3 的死亡由第二原发恶性肿瘤引起 (主要是唾液腺癌和白血病),其中 3/4 的患者接受过某种形式的术后放射性治 疗[14]。另一项研究纳入了 3 850 例儿童和青年 DTC 患者,其中 1 571 例接受过 放射性碘治疗,有 26 例患者出现了第二原发恶性肿瘤,高于预期的 18.3 例 [39]。因此,需要确定哪些患者需要积极治疗,并在获益可能性较小的儿童中限

制过度治疗[40,41,42,43,44]。基于此,ATA 指南将儿童 PTC 分为 个风险等级(表 4),该 分层系统主要依据淋巴结转移及病灶局部侵犯程度,更侧重于识别患者持续存 在的淋巴结病变风险而非死亡风险。从该分层系统可看出颈侧区淋巴结转移对 患者复发风险影响较大。

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4

儿童 PTC 危险分层及术后管理

Table 4

American Thyroid Association pediatric thyroid cancer risk levels and
postoperative management in children with papillary thyroid carcinoma

初始分期常在术后 12 周内进行。旨在评价其是否仍存在病灶及能否从后续 131治疗中获益。但目前尚未见前瞻性研究验证 DTC 儿童风险分层的效果[22]。 3.2 甲状腺癌的术后放射性碘(131I)治疗

推荐 28:推荐放射性碘(131I)治疗用于手术不能切除的局部摄碘病变;对 131治疗之后仍持续存在的病变,根据临床及前次 131治疗反应进行个体化评估后确

定是否需再次进行 131治疗(推荐级别:A)
治疗机制:甲状腺癌尤其是 
DTC 部分保留了甲状腺滤泡细胞的分化特征,

如钠碘转运体(Na+/I-symporterNIS)等表达,具备摄碘功能,为 131在其治疗 中的应用提供了分子生物学依据。

131治疗前评估:131治疗前评估是辅助决策 131治疗的重要步骤,旨在明确

DTC 患者复发及死亡风险,权衡 131治疗的利弊,优化 131治疗决策,为 131个体 化精准治疗提供依据[43]。目前 131治疗前评估针对的主要是成年 DTC 患者,推荐 儿童DTC 131I治疗前评估亦可采用其内容和方法,主要包括基于围术期的临床

病理学资料进行的单时点静态评估,初步明确 TNM 分期及风险分层;并结合能 够反映术后疾病状态的动态评估体系,进行复发风险及预后实时动态评估及修 正。动态评估需要进行血清学(如 TgTGAbTSH)及影像学检查[如诊断性 123I(或 131I)DxWBS、颈部超声、CTMRI18F-FDG PET/CT ]

在血清学评估中,术后血清刺激性 Tg 水平可作为评估残余甲状腺组织及疾 病状态的有效指标。针对儿童 DTC 术后刺激性 Tg 水平预测预后的研究仍较少。 有研究发现低术后刺激性 Tg 水平(<2 ng/mL)对无病状态的预测价值高达 94.9%[44]。有研究表明术后刺激性 Tg 水平有助于预测儿童 DTC 是否达到治疗满 意(ER)的界值为 37.8 ng/mL(灵敏度及特异度分别为 81%及 100%);亦有研究提

示儿童患者术后刺激性 Tg 预测远处转移的界值为 154.0 ng/mL(灵敏度及特异 度分别为 87.5%及 91.7%)[22];这些界值均高于成人患者中的类似结果。从而推 测儿童 DTC 的生物学行为与临床病理特征与成人存在差异。有关儿童及青少年 DTC 的疾病状态的关系及相关预测界值仍待进一步研究。

在影像学评估中,DxWBS 有助于在 131治疗前探查术后残余甲状腺及可能被 其他影像学手段遗漏的可疑摄碘性转移灶,进一步明确患儿的风险分层,并初 步预估转移病灶的摄碘能力,为后续 131治疗的决策提供影像学依据。颈部超声 简便易行,有助于探测残余甲状腺、发现可疑淋巴结。CT 或 MRI 检查可用于评 估颈部复发灶、转移淋巴结及肺等远处转移灶等的部位、大小、数量、与周围 结构及器官的相对关系等。18F-FDG PET/CT 不常规应用于 131治疗前评估,但在 血清 Tg/TGAb 水平持续增高(如抑制性 Tg>1 ng/mL,或刺激性 Tg>10 ng/mL,或 TGAb≥40 U/mL 且呈持续上升趋势)而 131显像阴性时,18F-FDG PET/CT 可辅助寻 找和定位病灶以及辅助判断病灶可能的碘难治状态。应指出,在目前仍缺乏儿 童DTC 131I治疗的明确判断标准及依据的情况下,对131I治疗前评估结果的解读 及后续治疗的决策均需要有经验的核医学专家进行综合考量。

推荐 29:对中高危风险的患儿,推荐 131治疗前行 DxWBS,并结合刺激性

Tg 来评估术后患儿实时状况;SPECT/CT 及其他影像学手段(如 超等)可辅助进 一步定位 DxWBS 摄碘病灶(推荐级别:C)

适应证:131治疗主要用于中高危患儿,尤其是手术不能切除的局部摄碘性 残存病灶或转移淋巴结及摄碘性远处转移病灶者。值得注意的是,有关儿童的 ATA 指南(2015 )并不常规推荐以清除残余甲状腺为目的的 131清甲治疗[10,45]

在 131治疗后的随访及复治决策中,针对 131治疗之后仍持续存在甚至出现 进展的病变,根据临床及前次 131治疗反应及可能的远期不良反应等因素进行个 体化评估;综合判断患者获益来确定是否需再次进行 131治疗[22]。对于抑制性 Tg 阳性但颈部超声和 DxWBS 阴性的患者,可先考虑颈胸部增强扫描(CT/MRI)以探 查病灶;除非存在临床疾病进展的证据(如 Tg 升高等)和前次 131有效的证据(血 清学,如 Tg/TGAb /或 CT 等影像学),不推荐常规经验性 131治疗及将 DxWBS

用于探查病灶。对于大多数无症状及非进展性 131难治性儿童 DTC 患者,可在 TSH 抑制治疗下安全随访。

131治疗流程:包括准备、给药、给药后扫描等具体步骤。每次 131治疗前 的准备工作:停服 L-T至少 周,测定 TSH>30 mIU/L;131治疗前 周低碘饮 食。对于 131治疗前体内 TSH 不足的患儿,ATA 指南建议补充重组人 TSH,但应

指出,目前我国人重组 TSH 尚未上市。
131剂量实施:治疗性 131给药剂量通常基于经验性治疗剂量或根据体质量

或体表面积折算治疗剂量。目前尚无标准化的 131治疗剂量公式以及使用不同剂

量 131的有效性、安全性或长期预后的研究。经验性治疗剂量具有简便易行的优 点,根据体质量或体表面积折算[如儿童体质量(kg)/70 kg]131的剂量,这是基 于成人的剂量标准来确定的。一般来说,在病情相似的情况下,15 岁的患者需 给予成人剂量的 5/610 岁者给予成人剂量的 1/2岁者则仅需成人剂量的 1/3

对于存在摄碘性弥漫性肺转移灶或其他远处转移灶需要多次 131治疗的患 者,或经过之前化疗、放射性治疗已经达到骨髓剂量限值者,应使用全身剂量 学计算最大可给予的 131剂量,以确保血液的吸收剂量不超过 200 rads(cGy)。 在广泛肺转移或存在其他肿瘤负荷较重的远处转移瘤(如骨)等时,也可以通过

病灶的吸收剂量来确定有效的 131给予剂量。由于儿童相比成人体质量和碘清除 率差异较大,指南建议由经验丰富的医师来确定 131剂量。

不良反应及其处理:131治疗的急性不良反应主要包括对一些可摄取 131组 织的辐射损伤,造成唾液腺炎、口干、龋齿、胃炎、眼干、鼻泪管堵塞等[40,41]。 131治疗后 24 h 应给予酸性糖果或柠檬汁,并在 3~5 d 内充分饮水。部分 DTC 患者可出现急性骨髓抑制,但 131治疗后 60 d 内血象一般会恢复至正常值。长 期骨髓抑制较为罕见。推荐多次 131治疗者需给予一定时间间隔待骨髓功能恢复 正常。对于存在肺转移的 PTC 患儿,当滞留的 131剂量超过 80 mCi(3 GBq)时, 131引起肺纤维化的风险显著增高[39,40,41,42,43]。因此,建议在 DxWBS 观察到转移灶摄 碘明显患儿,应根据剂量学确定 131剂量或相应减少 131剂量。生殖系统的不良 反应主要为性腺损伤[39,40,41],女性还可出现一过性闭经及月经失调。儿童不涉及 短期内的生育问题,但需要注意的是,对于 131累积剂量≥400 mCi(14.8 GBq) 的青春期后男性,应考虑预先储存精子等问题[42,43]。由于儿童 DTC 患者相对较少 且生存期较长,目前尚缺乏关于其长期安全性的证据,因此本共识未推荐 131治 疗累积剂量的限值,亦未明确 131治疗与继发肿瘤风险之间的联系。

如何从儿童 DTC 中识别可从 131治疗明确获益的人群,治疗间隔及终止 131I

治疗的时机仍是今后研究的重点。
推荐 
30:推荐 L-T用于儿童 DTC 的术后抑制治疗(推荐级别:A)
L-T已用于抑制甲状腺结节生长并降低甲状腺结节的恶性潜能。抑制 TSH

可降低 DTC 的复发率。成人 DTC 已明确了 TSH 抑制可减缓疾病进程,降低复发 率及肿瘤相关病死率,儿科 DTC 缺乏特异性证据。此外,与成人相比,儿童 TSH 抑制存在特殊困难:儿童每公斤体质量需更多的 L-T剂量达到完全抑制, 同时医源性的亚临床甲状腺功能亢进会影响生长、行为和学习能力。然而,关 于 L-T治疗的长期安全性和潜在不良反应的数据很少。

PTC 是高分化肿瘤,对 TSH 刺激有反应,可出现肿瘤生长加速及促进 Tg 产 生。基于这个理由,TSH 抑制治疗非常重要,特别是高危组人群[46]。儿童 TSH 抑 制的目标应根据儿童 PTC 的风险等级,低、中及高风险患儿 TSH 目标分别为

0.5~1.0 mIU/L0.1~0.5 mIU/L 和 0.1 mIU/L,如发现或怀疑疾病持续存 在,可维持该目标,否则可在监测一段时间后将 TSH 恢复到正常低值[25]。 3.3 DTC的治疗后监测及随访

推荐 31:推荐 Tg 和 TGAb 作为儿童 DTC 术后评估、治疗、长期随访中的敏 感肿瘤标志物(推荐级别:A)

Tg 作为儿童 DTC 评估、治疗、长期随访中的敏感肿瘤标志物,检测时需与 TGAb 及 TSH 同时进行;随访过程中最好在同一实验室用相同试剂检测其变化趋 势,用以判断疾病状态及变化。

随访中,如 TSH 刺激后 Tg 为阴性(TGAb 亦阴性),提示该患儿疾病很可能 已缓解或达到无病生存状态,可适当放宽 TSH 抑制水平及随访频率。经手术及

治疗后低水平刺激性 Tg(Tg 为 2~10 ng/mL)提示可能为持续疾病状态。对 已接受手术和 131治疗的患儿,如 TSH 刺激后 Tg 水平显著增高(>10 ng/mL),应 寻找病灶或转移灶,并考虑是否需要再次手术和 131治疗[22,25]

值得注意的是,有研究发现部分接受甲状腺全切术及清甲治疗患者的 Tg 水 平可能会在治疗后数年内逐渐降低,可通过持续监测抑制性 Tg 和 TGAb 变化及 影像学评估继续对患者进行随访,而不必急于再次行 131治疗。针对 TGAb 阳性 患儿,因其会干扰 Tg 的检测并使结果被高估或低估影响其准确解读,建议同一

131

检测条件下动态观察 TGAb 的变化趋势,如果 TGAb 呈明显上升趋势,则需要进 一步的评估。

推荐 32:推荐超声检查作为儿童 DTC 术后评估、长期随访中的常规影像学 检查手段(推荐级别:A)

儿童 DTC 需终生随访,推荐甲状腺癌患儿术后主要采用颈部超声进行影像 学随访,初次手术后 个月行颈部超声检查,此后根据风险分层进行随访,低 危者每 12 个月,中、高危者每 6~12 个月行颈部超声检查[47]年后则根据患 者复发风险进行个体化随访。

推荐 33:推荐 DxWBS 检查作为可疑疾病残留病灶的诊断方法(推荐级别: A)

DxWBS 可用于为再次 131治疗及剂量决策提供依据。对于已行 131治疗并经 评估提示无病变的患者,DxWBS 是证实已无摄碘灶、无需再次 131治疗的重要证 据。推荐对已经接受过 131治疗的高危患者行 DxWBS,并且至少随访 12 个月后 再行 DxWBS 检查。

推荐 34:对于 DxWBS 结果为阴性且无持续疾病存在的患儿,随访中不建议 常规采用 DxWBS 探查是否存在疾病复发(推荐级别:F)

推荐 35:对颈部持续/复发的 DTC 患儿,推荐行个体化处理,优先评估是 否可行手术。颈部之前未被清扫的淋巴结更推荐手术治疗;建议术后再次评估 患儿 131治疗可能的获益(推荐级别:B)

对于颈部持续/复发的 DTC 患儿,推荐根据患儿年龄、初始危险分层、是否 存在远处转移灶、诊疗史(包括之前治疗的并发症)等行个体化处理,同时应纳 入病灶大小、侵犯范围、解剖位置及摄碘情况进行综合考量。应优先根据上述 特点评估是否可行手术,颈部之前未被清扫的淋巴结更推荐手术治疗;建议术 后再次评估患儿 131治疗可能的获益。

2015 年针对成人的 ATA 指南正式引入了动态风险评估系统以实时评估疾病 的转归,随后多项研究表明该方案或可用于儿童 DTC 的疾病状态预测及疗效评 价,调整后续随访及治疗方案。未来在整合更多的研究数据后指南或可纳入动

态风险评估系统以更有效地指导儿童 DTC 的随访及治疗[21,22,25]

儿童DTC的预后

推荐 36:大多数儿童患者具有高度分化的肿瘤组织学类型,大部分对治疗 反应良好(推荐级别:A)

  尽管儿童甲状腺癌较成人更具侵袭性,但仍有望获得较好的预后。即便是

复发患者,儿童甲状腺癌生存率也不低于成人[48]。在 1 753 例甲状腺癌儿童随 访 31 年的 SEER 登记报道中,PTC 患者的 年、15 年和 30 年生存率分别为

98%97%和 91%。鉴于较高的生存率,治疗重要任务是最大程度降低治疗并发 [49,50,51]

儿童FTC

儿童 FTC 是一种少见的恶性肿瘤,约占儿童甲状腺癌的不足 10%。普遍认 为碘缺乏是其发病的主要原因,而电离辐射在 FTC 发病中作用尚不清楚。

推荐 37:不推荐 FNAB 及术中快速冷冻病理作为 FTC 的诊断方法(推荐级 别:F)

儿童 FTC 的临床行为有别于 PTC。通常情况下,FTC 的局部侵犯和复发率远 远小于 PTCFTC 少有颈部淋巴结受累,但可能早期出现血行转移。尽管如此,

其远期预后仍好于 PTC。根据其临床病理表现,可将 FTC 分为 大类:微小侵 犯型、包裹血管浸润型和广泛侵袭型。术中快速冷冻病理检查不能有效区分 FTC 和良性肿瘤,故不推荐作为 FTC 的诊断方法[52]

推荐 38:对微小浸润型 FTC,推荐行甲状腺腺叶切除或腺叶加峡部切除术 (推荐级别:C)

显微镜下观察肿瘤位于滤泡内,伴/不伴微小的周围微血管侵犯者称之为微 小浸润型 FTC。手术切除是其最重要的治疗手段[22,52]。但微小浸润型 FTC 因为 FNAB 病理显示多为不确定性病变,术中冰冻亦不能有效区分其与良性结节,故 术中多行单独的甲状腺腺叶切除或腺叶加峡部切除术[53,54]。术后病理证实为微小 浸润型 FTC 的患儿,无需再补行甲状腺全切除术。

推荐 39:对于广泛侵袭型及侵犯超过 条血管、肿瘤直径>4 cm 或有远处 转移证据的微小浸润型 FTC,推荐行甲状腺全切除术[22],术后行放射性碘治疗 (推荐级别:C)

广泛侵袭型 FTC 是指广泛浸润甲状腺组织及邻近血管者。由于其包囊不完 整,对周围甲状腺组织及血管有侵犯,并潜在远处转移可能。故手术时推荐行 甲状腺全切除术[54]。全切术后,结合 DxWBS 及 TSH 刺激后的 Tg 水平,行放射性

碘治疗[22,54]

推荐 40:对 FTC 患儿,推荐行 PTEN 基因检查以除外巨头畸形或 PTEN 相关 错构瘤肿瘤综合征的可能(推荐级别:C)



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