《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》
过渡期是指从青春期后期线性生长结束(生长速率<1.5~2.0 cm/年)到完全成 熟为成年个体之间的阶段，此阶段的青少年仍然处于生理、心理各个方面转变 的时期，线性身高增长停止但体成分进一步改善，骨量逐渐达到峰值，此阶段 历时 6~7 年 [1] 。在此期间发生或由儿童期完全性生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)延续而来仍持续存在的称为过渡期生长激素缺 乏症(transition growth hormone deficiency，TGHD)。TGHD 如终止重 组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)替代治 疗，可能导致过渡期或成年期出现多种并发症，因此应该考虑持续使用 rhGH 替代治疗 [2] 。鉴于此部分患者最初由儿科医生诊治，因此儿科医生有必要尽 早向患者提供过渡期的医学资讯，并与成人内分泌科医生密切合作，帮助患者 顺利过渡到成人阶段。但 TGHD 的诊断、治疗仍缺少共识指导，在实践应用中 易产生困惑，可能导致 TGHD 诊断延误、治疗不足及轻易停药。为逐步完善 TGHD 患者的诊治和管理，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华
儿科杂志编辑委员会组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和诊断及治疗 指南的基础上，制定本共识。旨在帮助儿科内分泌专业医生对 TGHD 进行规范 诊断及治疗，也为成人内分泌科医生参与过渡期管理提供参考。
由于 TGHD 以往认识不多，缺乏大型研究数据，尤其是临床随机双盲对照研究 和高质量 Meta 分析研究，因此在本共识中未标注证据等级。但为便于临床实 践应用，根据学组专家讨论，在本共识中以推荐等级表示，以期规范其临床应 用，更好地服务于临床。将推荐等级分为强、中、弱及专家意见 4 类(推荐强 度强:国际学会指南强推荐，有循证证据;推荐强度中:国际学会指南中等推 荐，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意;推荐强度弱:国际学会指南弱推 荐，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意;专家意见:国际学会指南有专家 意见，暂无循证依据，但学组≥80%专家同意)。
一、TGHD 的评估及诊断
(一)TGHD 的常见病因和主要表现
大多数 TGHD 是由儿童期完全性 GHD 延续而来。影像学证实鞍区和(或)鞍 上区先天性结构异常、获得性下丘脑-垂体疾病如颅咽管瘤、直接影响下丘脑- 垂体区域的手术或大剂量放疗以及由明确基因变异导致的生长激素分泌功能异 常者为 TGHD 高度疑似，可能存在永久性 GHD(推荐强度:中)。部分 TGHD 是由于下丘脑和(或)垂体结构破坏或功能损害导致在达到终身高后才 发生的 GHD 的症状和表现。在过渡期初发的 GHD 临床表现通常是非特异性 的，但长时间的生长激素缺乏会导致包括肌肉组织减少、脂肪组织增加、向心 性肥胖等身体组分的改变，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水
平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低等脂质代谢异常 [3,4] ，胰岛素抵抗、 心血管疾病风险增加 [3,5] ，骨量减少、骨密度降低 [6] ，疲劳、虚弱、精力 不济、情绪低落、记忆力下降、生活质量差等改变(推荐强度:强) [2,7] 。 TGHD 如为多垂体激素缺乏，可伴有其他垂体激素缺乏的表现，如性腺发育落 后等。但对远期并发症的研究集中在成人生长激素缺乏症(adult growth hormone deficiency，AGHD)患者，TGHD 远期并发症的研究甚少，需要尽 快开展大样本、多中心、长时间的队列研究来进一步明确。
(二)TGHD 的评估
儿童期特发性孤立性 GHD，尤其是部分性 GHD 患者，有相当一部分在过渡期 或成年期生长激素分泌趋于正常，足以维持机体代谢需求，因此在过渡期再次 进行生长激素激发试验非常重要，以决定是否需要持续 rhGH 治疗(推荐强 度:强) [8,9] 。建议儿童期诊断的特发性 GHD 患儿(非高度怀疑 TGHD 者)在女童骨龄 14~15 岁，男童骨龄 16~17 岁(此时往往身高已达到成年终 身高的 98%~99%)，在正规使用 rhGH 治疗情况下生长速率<1.5~2.0 cm/ 年，选用至少一种生长激素激发试验重新评估生长激素分泌水平(推荐强度: 中) [10] 。考虑到 rhGH 对类胰岛素样生长因子 1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的影响，在重新评估之前停用 rhGH 1~3 个月，但如临床 高度怀疑 TGHD 者也需注意长时间停用 rhGH 产生的不良后果(推荐强度: 弱) [11] 。而对临床高度疑似 TGHD 者，如存在多种垂体激素缺乏，在排除 其他慢性疾病后 IGF-1 水平低于均值-2 s ，则无需重新评估生长激素分泌水 平，直接给予 rhGH 治疗(推荐强度:中) [12] 。
(三)TGHD 评估方法
对于 TGHD 患者，公认可行且有效的生长激素激发试验研究较少。普遍认为 TGHD 生长激素分泌状态评估首选胰岛素耐量试验(insulin tolerance test， ITT)(推荐强度:强) [2,13] 。由于 ITT 可诱发低血糖，故禁用于存在心脑 血管疾病及癫痫发作风险的患者。如 ITT 实施有禁忌，美国临床内分泌协会推 荐可以使用胰高血糖素试验和醋酸马西瑞林激发试验代替(推荐强度:中)， 欧洲内分泌协会推荐使用生长激素释放激素+精氨酸复合试验代替(推荐强 度:中) [11] ，但这几种药物在国内获取困难、实际使用经验过少。少量文 献报道使用单一精氨酸试验作为替代检查 [14] ，但没有经过系统的评估和验 证，其灵敏度和特异度在 AGHD 和 TGHD 患者中均较低，不常规推荐作为 TGHD 诊断试验，如选择其作为诊断方法，切值应放在 0.4 μg/L [15] 。此 外，在儿童生长激素缺乏症(childhood growth hormone deficiency， CGHD)诊断中常用的可乐定、左旋多巴等激发试验在 AGHD 及 TGHD 中的 诊断效率和精确度更为低下，不推荐作为 TGHD 的诊断试验(推荐强度:中) [2] ;吡啶斯的明+左旋多巴、精氨酸+左旋多巴复合试验在 TGHD 的诊断效 率也需要更多的评估和验证(专家意见)。具体诊断流程见图 1。需要强调的 是，不同实验室的生长激素和 IGF-1 检测差异度较大，建议不同医疗机构建立 各自的实验室参考标准(推荐强度:弱) [2] 。
二、TGHD 治疗
rhGH 用于 GHD，除了在儿童期可促进线性生长外，还可让 TGHD 患者获得 成年后正常体成分的维持及糖脂代谢平衡等益处。因此对于 TGHD 患者，需要 考虑长期甚至终生使用 rhGH 替代治疗，尽量避免在过渡期由于身高增长的停 止而中断 rhGH 治疗(推荐强度:强) [16] 。同时也需要特别关注 rhGH 滥 用的问题，需要在谨慎评估患者的临床表现及实验室结果后，规范使用 rhGH 替代治疗 [9] 。
(一) rhGH 治疗剂量及调整 1.初始剂量、剂量调整及监测:
一旦确诊为 TGHD 患者，应考虑立即开始治疗或将 CGHD 治疗剂量逐渐过渡 到成人期。由 CGHD 延续而来的 TGHD，rhGH 的起始剂量为原使用剂量的
50%(专家意见);过渡期始发的 TGHD，rhGH 的起始剂量 0.4~0.5 mg/d;对已诊断肥胖症、糖尿病或糖代谢异常的 TGHD 患者，建议 rhGH 的 初始剂量为 0.1~0.2 mg/d(推荐强度:强) [2] ;如同时存在多种激素缺 乏，在使用 rhGH 前需进行规范的糖皮质激素、甲状腺激素等替代(推荐强 度:中)。对于颅咽管瘤等儿童青少年高发的鞍区占位性病变患儿，建议在手 术治疗后 1 年无临床及影像学复发或进展迹象后，才考虑 rhGH 应用 [17] ， 但需结合肿瘤科医生意见根据不同肿瘤类型进行 rhGh 使用前的评估(专家意 见)。rhGH 的吸收利用和药物敏感性的个体差异很大，临床医师需要重视 rhGH 应用的个性化、渐进化的药物调整方案(推荐强度:强)。确诊 TGHD 前未使用 rhGH 治疗的患儿建议从小剂量开始，每隔 1~2 个月，根据临床表现 改善情况、IGF-1 水平、不良反应等调整剂量，可按照 0.1~0.2 mg/d 的剂量 调整，保持 IGF-1 水平在同年龄同性别正常范围上限(0~2 s )(推荐强度: 强) [2,18] 。达到维持剂量后，建议至少每隔 3~6 个月监测 1 次 [2] 。监测 项目包括临床症状改善情况、药物不良反应、体质指数、腰围、腰臀比、血清 IGF-1 水平、甲状腺功能、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、空腹血糖、空腹血脂等;双能量 X 线片吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA)体成分测量等检查可按照患儿具体情况进行检查和 复测(推荐强度:弱);至少 6 个月评估 1 次血脂水平、心脏超声、颈动脉内 膜中层厚度等评估心血管不良事件风险(推荐强度:弱);每 6~12 个月进行 1 次生活质量评估(推荐强度:弱);若治疗初始阶段 DEXA 扫描骨密度异 常，建议每 1 年复查 1 次;若成年期继续用药，仍建议定期复查(推荐强度: 弱);下丘脑垂体肿瘤术后残余或垂体微腺瘤患儿建议每 6~12 个月复查鞍区
磁共振成像(专家意见);同时接受糖皮质激素、甲状腺激素和性激素替代疗 法的患儿在开始 rhGH 治疗后应及时调整剂量，待稳定后仍继续维持至少 6 个 月 1 次的复查(推荐强度:中)。
建议确诊 TGHD 后持续用药至成人期，然后重新评估诊断 AGHD，以决定是 否继续 rhGH 应用(推荐强度:中);如患者因个人原因决定停药，需在停药 6 个月后随访观察是否出现 TGHD 的临床症状(推荐强度:中)。
2.rhGH 剂量影响因素:
(1)TGHD 患者的 rhGH 治疗剂量受多种因素影响，最为明显的是青春期生 长激素生理分泌显著增加和成年后生长激素分泌随年龄逐渐下降 [19] 。青春 期女童分泌的生长激素比男童更多，可能与女童体内较高水平的雌激素相关。 因此，建议青春期女童给予更大的 rhGH 用量(推荐强度:中)。对于极个别 在过渡期妊娠的患者，由于没有足够的依据证实其生长激素的妊娠期变化，因 此可以考虑维持原有剂量，根据患者的临床表现进行剂量的调整。(2)肥胖 人群内源性生长激素分泌较正常人群降低，但其肝脏生长激素受体相应上调， 以维持血清 IGF-1 水平在正常或正常低限 [20] 。对于 TGHD 肥胖患者给予小 剂量 rhGH 治疗反而可以提高其胰岛素敏感性 [21] 。建议初始诊断的肥胖 TGHD 患者，rhGH 起始量为 0.1~0.2 mg/d，以减少糖代谢紊乱的发生率 (推荐强度:强)。(3)联合用药方面，TGHD，尤其是过渡期发生的 TGHD，常见原因是下丘脑和(或)垂体结构破坏或功能损害，往往同时伴有 其他垂体激素的缺乏，需要肾上腺皮质激素、甲状腺素、性激素的替代治疗。
因此，在 rhGH 治疗前后，应对垂体其他激素水平进行定期监测并正规替代 (推荐强度:强)。由于 GHD 可能会掩盖肾上腺皮质功能不全，故在 rhGH 治疗前应仔细评估患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能。即使初始下丘脑-垂体- 肾上腺轴功能正常者，在 rhGH 治疗期间也应进行每 6 个月 1 次的监测，如出 现肾上腺皮质功能减退，应立即接受糖皮质激素替代治疗 [3] 。对于已经接受 小剂量糖皮质激素替代治疗的垂体机能减退症患者，也应注意 rhGH 治疗后糖 皮质激素剂量不足的可能(推荐强度:强)。建议在 rhGH 治疗前后，对血清 游离甲状腺素水平进行规律监测，并且按需调整甲状腺素治疗剂量。对于血清 游离甲状腺素水平处于正常低限的 TGHD 患者，可在开始 rhGH 治疗之前，采 用小剂量左甲状腺素替代(推荐强度:强)。雌激素口服更容易因雌激素的拮 抗作用而产生生长激素抵抗，建议 rhGH 使用剂量稍高，如病情允许可考虑使 用雌激素缓释透皮贴片以避免对 rhGH 的影响 [22] ;由于睾酮可以增强 rhGH 的作用，使用睾酮替代治疗的患者可能需要降低 rhGH 剂量以保证安全 性(推荐强度:中) [23] 。(4)药物依从性方面，研究表明同等 rhGH 周剂 量情况下每日注射或每周 3 次注射在提高 AGHD 和 CGHD 患者的血清 IGF-1 水平、改善脂质代谢和骨代谢、骨密度和身体成分以及心脏功能等多方面具有 同等效力 [24,25] 。考虑到 TGHD 患者每日用药的依从性可能无法保证，国 外指南建议可以隔日注射或者每周 3 次注射(推荐强度:弱) [2] 。已有长效 rhGH 应用于 AGHD 的临床药物试验，但需要更多的研究来确定其在 TGHD 治疗中的有效剂量及安全范围(推荐强度:弱)。
(二)rhGH 治疗的安全性
1.糖代谢异常和糖尿病:
rhGH 对糖代谢的影响一直是内分泌专科医生的担忧，尽管尚无长期 rhGH 替 代增加 AGHD 和 CGHD 患者糖尿病患病风险的证据 [26] ，但有报道指出 rhGH 治疗可引起 AGHD 患者胰岛素敏感性下降、空腹血糖、HbA1c 等某些 糖代谢指标改变 [27] ，故 TGHD 患者若继续使用 rhGH 治疗，也应密切监测 糖代谢情况。如 TGHD 患者存在糖尿病的高危因素如肥胖、遗传因素等，建议 采用相对偏小的 rhGH 起始剂量，随后根据临床表现缓慢调整剂量，同时应监 测患者糖代谢水平如空腹血糖、空腹胰岛素和 HbA1c 等指标。若患者已经诊 断为糖尿病，如有必要，可以在常规糖尿病治疗的基础上进行 rhGH 治疗，从 0.1~0.2 mg/d 的小剂量开始，但需要加强血糖监测和剂量调整(推荐强度: 强)。
2.肿瘤再生和(或)复发:
rhGH 禁忌用于活动期恶性肿瘤患者 [28] 。尚无证据证明接受 rhGH 治疗的 儿童患者肿瘤发病率增加，也无明确数据说明 rhGH 治疗可能诱发或加速鞍区 肿瘤复发(推荐强度:中) [29] 。但流行病学研究结果显示高水平的 IGF-1 或生长激素水平和肿瘤的发病率相关 [30] ，建议对该部分患者进行长期监 测，rhGH 治疗前需要谨慎考虑并进行充分沟通(推荐强度:中)。
三、TGHD 患者转诊问题
国内尚无针对 TGHD 患者的医疗管理先例。将 GHD 患者粗略地根据年龄划分 使医疗服务领域无法有效对 TGHD 患者进行治疗和评估，而过渡期的治疗管理
缺失，可能导致部分患者在成年后面临心血管并发症、骨质疏松及其他代谢并 发症、生活质量下降等一系列问题。儿科内分泌专业医生在 GHD 儿童的教育 中起着至关重要的作用。在诊断时或治疗开始后，儿科内分泌专业医生应与 GHD 患儿父母讨论持续甚至终生需要 rhGH 治疗的必要性，以最大程度地减少 TGHD rhGH 治疗的中断。临床医生需对 TGHD 患者制定相应的治疗和管理计 划，促进并确保他们从儿科内分泌到成人内分泌的有序衔接，提高患者依从性 并且最大程度减少患者治疗过程的中断(推荐强度:弱)。各个地区可以根据 医疗法规规定，制定相对个体化的治疗方案，与成人内分泌医生进行无缝对 接，实现该部分患者的规范管理。
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